СОДЕРЖАНИЕ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФТИЗИАТРИИ

Б.В. Норейко, заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, д.м.н., профессор

ВВЕДЕНИЕ
Клиническая иммунология — одна из наиболее молодых отраслей медицины. В своем развитии она опирается на огромное количество фактов и открытий, накопленных в недрах экспериментальной иммунологии.
Теоретические основы иммунологии нашли всестороннее отражение в многочисленных источниках информации, фундаментальных руководствах и монографиях [8, 12, 16, 38]. Гималаи научных достижений в области иммунологии не только привлекают клиницистов блеском заоблачных вершин, но и отпугивают, страшат непознаваемым величием и недоступностью. Даже крупные открытия иммунологов остаются не в полной мере востребованными клиницистами. Между тем, именно иммунологическая форма мышления открывает перед практическими врачами необозримые возможности совершенствовать профессионализм в любой отрасли практического здравоохранения и медицинской науки.

I. ИСТОРИЯ ВАЖНЕЙШИХ ОТКРЫТИЙ В ИММУНОЛОГИИ

Эмпирический период в иммунологии начался с открытия английского врача и ученого Эдварда Дженнера. Он проверил и подтвердил народную версию о том, что люди, перенесшие коровью оспу, не заболевают натуральной оспой. 14 мая 1796 года Дженнер заразил 8-летнего мальчика содержимым пустулы, образовавшейся на руке женщины, больной коровьей оспой. Реакция на прививку в виде подмышечного лимфаденита и стертых явлений интоксикации прошла в течение 10-ти дней. При повторном заражении мальчика через 1,5 месяца человеческой (черной) оспой заболевание не возникло. Был найден способ предупреждения развития натуральной оспы, но не было сделано обобщающих выводов.

Лишь 85 лет спустя великий Луи Пастер заложил первый камень в фундамент иммунологической науки. В 1880 году, изучая куриную холеру, и в 1881 году на модели сибирской язвы Пастер доказал экспериментально, что птицы и животные, которых подвергали предварительному заражению (прививке) ослабленной инфекцией, приобретали полную невосприимчивость к повторному заражению вирулентными возбудителями данного заболевания.

Многие иммунологические феномены, детально изученные in vitro, трудно представить в живом организме. Хорошо известны реакции розеткообразования, торможения миграции лейкоцитов и многие другие. Как осуществляются эти иммунологические реакции в организме больного, например, казеозной пневмонией, можно представить лишь умозрительно, объединяя иммунологические знания с опытом клинициста на основе дедуктивного метода мышления.

Рождение экспериментальной иммунологии связывают с именем великого Пастера и датируют 1881 годом. Луи Пастер разработал общий принцип иммунизации путем превентивного введения животным или людям культур ослабленных микроорганизмов. Пастером созданы вакцины против сибирской язвы и бешенства. С этого времени изучение инфекционной природы заболевания пошло в тесном единстве с разработкой специфических вакцин, способных предупредить развитие заболевания путем стимуляции иммунитета. 24 марта 1882 года на заседании Берлинского общества бактериологов немецкий ученый Роберт Кох сделал сенсационное сообщение об открытии возбудителя туберкулеза. Р. Кох выполнил все требования классической бактериологии: выделил возбудителя заболевания из мокроты больного открытой формой туберкулеза, разработал метод получения чистой культуры и воспроизвел экспериментальный туберкулез на модели чувствительных животных.

В 1891 году Р. Кох описал феномен, позволяющий объяснить принципиальные различия реакций организма экспериментального животного на первое и повторное заражение. При первом введении живой и вирулентной культуры возбудителя туберкулеза в ухо кролика признаки заболевания проявляются через 6-8 недель острым воспалением уха и региональных лимфоузлов с гибелью животного от генерализованной формы туберкулеза. После иммунизации животного ослабленной культурой возбудителя туберкулеза повторное заражение вирулентными микроорганизмами сопровождается развитием острых воспалительных изменений в ухе уже через 48-72 часа после заражения, но региональный лимфаденит и генерализация инфекции не развиваются. Острый воспалительный процесс в ухе сопровождается альтерацией, отторжением некротических масс и заживлением раны с образованием рубца. Общие признаки заболевания не развиваются.

Феномен Коха позволяет понять патогенетические особенности первичных и вторичных форм туберкулеза и ответить на ряд вопросов: почему распад легочной ткани практически не бывает при первичном туберкулезе и наблюдается более чем у половины больных вторичными формами туберкулеза? Легочный компонент первичного комплекса может распадаться только у детей и подростков, привитых в прошлом вакциной БЦЖ. Почему в подростковом и детском отделениях Донецкой областной клинической туберкулезной больницы (ОКТБ) преобладают больные деструктивными формами туберкулеза? Потому что их привили при рождении и провели 1-2 ревакцинации. Исходя из феномена Коха, можно объяснить, почему при первичном туберкулезе, несмотря на отсутствие иммунитета в периоде инкубации инфекции и склонности первичной инфекции к генерализации, большинство инфицированных детей не заболевают; инфицирование у них проходит по типу здорового бактерионосительства на фоне виража чувствительности к туберкулину. Вторичный туберкулез проявляется формированием локальных очагов инфекции, склонных к распаду с развитием кавернозных форм заболевания.

Два открытия чрезвычайной важности были сделаны И.И. Мечниковым и П. Эрлихом. Я их не объединяю. Они не сотрудничали. Они были оппонентами. И.И. Мечников открыл клеточный иммунитет. Открытие ускорил счастливый случай. Прогуливаясь по берегу Мессинского залива, Мечников подобрал морскую звезду, выброшенную прибоем. Она была ранена. В ее теле была заноза. В зоне повреждения при помощи микроскопа Илья Ильич увидел скопления белых амебоидных телец, которые были названы лейкоцитами. Лейкоциты пытались очистить поврежденный организм морской звезды от инородного тела. Дальнейшее изучение этого явления позволило И.И. Мечникову разработать учение о клеточной форме иммунитета. За это открытие в 1908 году И.И. Мечникову присвоена Нобелевская премия. В том же году Нобелевскую премию получил Пауль Эрлих — создатель теории гуморальной формы иммунитета.

Я хочу остановиться на личности Эрлиха. Он не соответствовал патриархальному образу ученого, проводящего лабораторные опыты, наблюдения и эксперименты. Он своими руками не сделал никаких исследований или измерений. П. Эрлих очень много читал. Анализируя научную информацию, он делал совершенно гениальные умозрительные заключения, которые приводили к практическим результатам и великим открытиям. Эрлих настолько полно описал теорию образования антител и гуморальный иммунитет в целом, что всем последователям осталось только иллюстрировать открытие Эрлиха фактами, не внося в нее принципиально новых позиций. Эрлих, конечно, не мог знать о существовании известных нам сотнях факторов гуморального иммунитета, включая интерфероны, ферменты и адгезивные молекулы. Тем более, следует восторгаться этим человеком, что он, опираясь в основном лишь на научную ауру того времени, обобщил и сделал дедуктивным путем правильные выводы.

Сальварсан — ведь это его изобретение. Хотя П. Эрлих в своих руках, как химик, ни одной пробирки не держал. Поэтому не надо бояться той цели, которую мы ставили перед собой сегодня. Ведь мы не иммунологи. Можно сказать, что наша попытка приспособить иммунологию к потребностям клиники — афера. Но для кого наработан этот пласт иммунологических знаний? Для клиницистов. А практические врачи воспользоваться им не могут, потому что этот пласт все больше и больше уплывает от нас. Поэтому я и взял на себя эту задачу и надеюсь с Вашей помощью ее успешно разрешить.
В 1921 году Кальметт и Герен объявили о том, что ими получена вакцина против туберкулеза — БЦЖ [13]. В качестве исходного материала для приготовления вакцины Кальметт и Герен взяли живую, вирулентную культуру микобактерий туберкулеза (МБТ) бычьего типа. Выбор не человеческого, а бычьего типа МБТ объяснялся тем, что, как верно полагали авторы, бычий тип МБТ для человека менее вирулентен и патогенен, чем его собственный. Поэтому бычий тип МБТ, как исходный материал для приготовления вакцины, был хорошей находкой для Кальметта и Герена. Но они прекрасно понимали, что избранная культура бычьего типа МБТ нуждается в дополнительной обработке, так как в неповрежденном виде она обладает достаточно высокой вирулентностью по отношению к человеку. Задача состояла в том, чтобы лишить МБТ патогенности, сохранив их способность вызывать выработку иммунитета, то есть повредить культуру МБТ умеренно. В настоящее время мы бы могли использовать антисептики для приготовления ослабленной культуры. В то время применяли дозированную термическую обработку (пастеризацию), высушивание, использовали старую, умирающую культуру. Но на пути создания вакцины от туберкулеза нужен был свой, оригинальный способ, при помощи которого достигалось бы стойкое ослабление патогенности МБТ, с полным сохранением иммуногенных свойств вакцины и способности вакцинных штаммов МБТ к репродукции в организме привитых. Кальметт и Герен приняли гениальное решение. Они добавляли к питательной среде бычью желчь. Опять-таки бычью, но желчь. Почему желчь? И снова — это гениальная находка, смысл которой по достоинству можно оценить только в наше время. Нам известно, что измененные штаммы МБТ, так называемые L-формы, имеют всегда поврежденную оболочку. По данным З.С. Земсковой и И.Р. Дорожковой [11], повреждение оболочки является доминантным признаком атипичного строения МБТ. По нашим данным [30], процесс повреждения МБТ в условиях длительной антибактериальной терапии всегда начинается с оболочки, переходя в дальнейшем последовательно на все протоплазматические структуры, ядро и митохондрии микробной клетки. Но в те времена Кальметт и Герен ничего этого не знали. Вообще никто не думал об атипичном туберкулезе. Никто не мог сказать об этом, так как жили Р. Кох и Вирхов, которые свято верили в неизменяемость не только микроорганизмов, но и клеток макроорганизма. Несмотря на это, Кальметт и Герен революционно пошли на то, чтобы изменить структуру МБТ, лишив их какого-то важного свойства, обеспечивающего особую устойчивость МБТ по отношению к повреждающим факторам. Авторы знали, что МБТ устойчивы к кислотам, спирту, щелочи и многим другим факторам. МБТ могут сохранить жизнеспособность во внешней среде более 2-х лет в затемненном месте. Каков механизм повреждения МБТ в присутствии желчи? Она эмульгирует и переваривает липиды, из которых состоит оболочка МБТ и лишает МБТ их основной защитной структуры.

Вакцину БЦЖ выращивали 13 лет, проводя пересевы каждые 2 месяца. В каждом опыте с пассажем культуры МБТ проводили ее пересев в контрольную пробирку, на питательную среду, в которой желчи не было. Что они проверяли? Реверсию, то есть восстановление структуры поврежденной оболочки. Совершенно непостижимо, как это так: в то время не было понятия атипичных форм МБТ, не известен был феномен реверсии L-форм МБТ в бактериальные штаммы.

Более 13-ти лет Кальметт и Герен продолжали свой титанический эксперимент и остановились лишь после того, как ими был получен штамм БЦЖ, не вызывавший туберкулеза у экспериментальных животных и не способный к восстановлению утраченных свойств — вирулентности и патогенности.

Исследования Кальметта и Герена имеют большое значение, так как в них определен тот срок, в течение которого можно воспитать новый штамм МБТ с фиксированными в генетическом аппарате микробной клетки свойствами. Несложные расчеты показывают, что за 50 лет эры антибиотиков среднестатистический штамм МБТ находился под прерывистым воздействием противотуберкулезных химиопрепаратов в общей сложности более 13-ти лет. Такой длительный срок воздействия повреждающих факторов приводит к мутации МБТ в новые лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, создающие непреодолимые препятствия на пути химиотерапии туберкулеза. Механизм появления новых МБТ, устойчивых к воздействию повреждающих факторов, носит универсальный характер. Поэтому исследования Кальметта и Герена проливают свет на феномен рождения странных монстров — полирезистентных штаммов МБТ, устойчивых не только к химиопрепаратам, но и другим повреждающим факторам физического, химического и биологического происхождения. Кальметт и Герен сделали важное открытие. И я вижу их основную заслугу не в том, что они получили вакцину против туберкулеза. Это была ошибка. Их заслуга в том, что они продемонстрировали миру ученых изменчивость МБТ и возможность закрепления новых свойств в генетическом аппарате с появлением совершенно новых популяций, новых штаммов (а иногда и видов) МБТ. В этом и состоит основное научное открытие Кальметта и Герена.

Основоположниками современной иммуногенетики были нобелевские лауреаты 1980-го года Б. Бенацерроф, Снелл и Жан Доссе. Они изучили механизм тканевой совместимости у мышей F, обусловленный наличием в тканях генетического комплекса Н2 гистосовместимости (histocomatibiliti). Ими выявлена также система антигенов, ассоциированных с Т-лимфоцитами, играющая основную роль в развитии конфликта генетически обусловленной несовместимости тканей донора и реципиента при пересадке органов и гемотрансфузиях. Эта система лимфоцитарных антигенов человека осуществляет иммунологический контроль за совместимостью тканей, их тождеством на генетическом уровне. Она получила название Human-Leykocytes-Antigens-системы (HLA). Учение о генетически обусловленной гистосовместимости объясняет происхождение реакций отторжения трансплантата при пересадке органов, патогенез аутоиммунных заболеваний. С позиции тканевой несовместимости можно понять сущность альтернативной фазы воспаления, патогенез деструктивных заболеваний легких. Разнообразные токсико-аллергические осложнения химиотерапии также являются следствием иммунологического конфликта HLA-системы Т-лимфоцитов с тканями организма больного, в которых произошли генетические повреждения.

В 1953 году Питер Медавар описал явление иммунологической толерантности. Общеизвестно, что контакт взрослого животного с антигенами сопровождается выработкой приобретенного иммунитета. Если же первые встречи с антигенами и, в том числе с чужеродными клетками, происходят в периоде эмбрионального развития, иммунитет к антигенным стимулам не возникает. Это явление Медавар назвал активно приобретенной толерантностью, то есть терпимостью к антигенам. В клиническом аспекте иммунитет толерантности предполагает распознавание антигена и проявление терпимости к нему. Иллюстрацией феномена Медавара могут быть различные варианты симбионтных отношений между инфекцией и организмом хозяина, если он остался здоровым бактерионосителем. Иммунную систему принято рассматривать как систему, которая реагирует на повреждающие факторы и активно борется с ними. Но оказывается, что можно достичь лучших результатов, не прибегая к борьбе. Можно принять повреждающий фактор, приютить его в организме, чаще всего в лимфатической системе, и проявлять к нему терпимость. Допустить, чтобы этот микроб, например, оставался на определенный срок в организме, принося какую-то пользу. Иммунная система может избрать форму мирного сосуществования с инфекцией. Открытие Медавара является величайшим в иммунологии. Совсем недавно, до развития эпидемии туберкулеза из 2000 впервые инфицированных детей заболевал туберкулезом (ТБ) только один ребенок. Это значит, что реализация инфицированности в клиническую форму ТБ до 1995 года была практически ничтожной. Если опираться на официальную статистику, то явление, которое встречается в медицине реже чем в 5%, не имеет практического значения. А здесь 1 случай на 2000 инфицированных детей. И кто был этот 1? Этот один ребенок, заболевший ТБ, всегда был из бациллярного окружения, семьи бомжей и алкоголиков. Оказывается, что, если заболел один ребенок из 2000 инфицированных, то он заболевал не только потому, что он заражен, хотя инфицирование МБТ является обязательным условием развития любой формы ТБ, а потому, что, помимо инфекции, на него действовал комплекс факторов, усиливающих риск возникновения ТБ.

Оглядываясь назад, можно с уверенностью сказать, что в доантибактериальную эру туберкулез представлял меньшую угрозу человечеству, чем в настоящее время. Туберкулезная инфекция с незапамятных времен использует человека в качестве организма-хозяина. За многие тысячелетия произошла полная адаптация МБТ к среде обитания — организму человека. МБТ приобрели многие свойства организма хозяина. ТБ инфекция тождественна организму человека по многим биологическим проявлениям. Она является аэробом, культурально воспроизводится только на полноценных питательных средах, содержащих весь набор органических соединений, микроэлементов и витаминов. Исследованиями Кноринг доказано сходство антигенной структуры человека и МБТ Коховского типа. Поскольку классическая МБТ доантибактериального образца была тождественна по антигенному составу организму человека, условий для конфликта между иммунной системой и МБТ не возникало. Ведь иммунная система чаще всего конфликтует и результатом реакции несовместимости является возникновение острых, подострых и хронических заболеваний. Если же иммунная система проявляет толерантность по Медавару, то никаких морфологических поломок в организме не происходит. Более того, инфекция, поселяясь в организме и приходя с ним в симбиоитные взаимоотношения, сообщает ему определенную степень устойчивости к повторному заражению. Это то, что называлось раньше нестерильным иммунитетом к ТБ инфекции, и то, что заложено в итоге вакцинации БЦЖ и ревакцинации. Во всех этих случаях организм человека проявляет терпимость к антигену. Почему же сейчас на фоне эпидемии преобладает острое прогрессирующее течение ТБ? По эпидемиологической модели Донецкой области в настоящее время из 20-ти впервые инфицированных детей и подростков из бациллярного окружения заболевает один. То есть ситуация в корне изменилась. Вероятность реализации инфицирования в клиническую форму ТБ повысилась в 100 раз. Поэтому иммунная система реже стала пользоваться реакцией толерантности и в 100 раз чаще идет на конфликт с возбудителем ТБ, переходя на реакцию отторжения антигена. Потому, анализируя антигенный состав новых форм МБТ, иммунная система организма выясняет, что эта инфекция — иная, чем ранее, не известная ей. Если Коховский штамм МБТ адаптировался полностью к условиям организма человека за миллионы лет, то хватило и 50 лет антибактериального воздействия, чтобы воспитать неизвестную ранее, чужую, устойчивую к иммунной системе туберкулезную инфекцию. В течение всей антибактериальной эры мы сознательно повреждали ТБ инфекцию всей мощью антибактериальной терапии. Каждый новый этап повреждения МБТ с использованием новых антибактериальных препаратов (АБП) сопровождался все более глубокими изменениями биологических, антигенных и структурных свойств атипичных вариантов МБТ. Большие различия лекарственно-устойчивых форм МБТ и Коховских штаммов легко выявляются Т-лимфоцитами, и иммунная система реагирует конфликтом, включая каскад иммунного ответа, в результате чего возникают прогрессирующие формы ТБ. Прежде не было столь раннего распада с расплавлением легочной ткани, которое наблюдается в последние годы на фоне тяжелых форм ТБ. Спонтанное течение туберкулеза в прошлом чаще протекало не по такому ужасающему сценарию, как в настоящее время. Наступил полный предел антибактериальной терапии. Совершенно очевидно, что в свое время человечество поставило перед собой неверную цель: бороться с ТБ инфекцией при помощи препаратов, которые бактерицидным действием не обладают. Антибиотики лишь повреждают микроб, не освобождая организм полностью от МБТ. Толерантность иммунной системы, которая в полной мере проявлялась в доантибактериальную эру по отношению к привычному Коховскому типу МБТ, была положительным явлением, полезным инфицированному человеку.

В 1964 году австралийский ученый Фрэнк Бернет сформулировал клонально-селекционную теорию иммунитета. В соответствии с теорией Бернета, появление в организме продуктов, обладающих антигенными свойствами, способствует селективной (избирательной) стимуляции только тех лимфоидных клеток, которые уже содержат иммуноглобулин, тропный к данному антигену. В результате антигенного стимулирования происходит селективное размножение однотипных по антигенному составу лимфоцитов-клонов. Численность популяции клонированных лимфоцитов и количество клеток-носителей антигенов находятся в состоянии достаточно динамичной взаимосвязи. В процессе выздоровления от заболевания происходит очищение организма от накопившихся в нем антигенов путем иммунологической реакции антиген-антитело с последующим лизисом иммунных комплексов. Антигенная стимуляция лимфоидных элементов заканчивается, и митотическая активность клонированных лимфоцитов замедляется, чему способствуют увеличение популяции Т-лимфоцитов супрессоров и ряд других механизмов торможения иммунного ответа.

Таким образом, антиген, по теории Бернета, является фактором отбора и стимулом к размножению клонируемых лимфоцитов. Бернет расширил понятие иммунитета, вывел его за узкие рамки реакции организма на присутствие в нем инфекционного фактора. Основной задачей иммунной системы по Бернету является распознавание антигенов любой природы и проведение санитарной акции по отношению к ним. Конечным итогом работы иммунной системы является сохранение здоровья человеку (или животному) путем систематического контроля за антигенной структурой генетического аппарата клеток организма и подтверждения нормального соответствия функционального состояния иммунной системы антигенным свойствам клеток организма. В процессе размножения клеток возможны генетические ошибки. Даже в здоровом организме в каждом миллионе поврежденных клеток имеется хотя бы одна клетка с отклонениями в генетическом аппарате, имеющая нарушенный антигенный состав главного комплекса гистосовместимости. Появление атипичных клеток сопровождается селективным антигенным стимулированием лимфоцитов, имеющих специфичекие антитела. В результате этого происходит усиление митотической активности нужного клона лимфоцитов. Если каскад этих реакций срабатывает своевременно и в полном объеме, происходит уничтожение атипичных клеток и восстановление гомеостаза в организме на клеточном уровне. По Бернету, иммунная система осуществляет постоянно санитарный надзор над качеством того материала, который образуется в процессе клеточной репродукции. Каждая ошибка в генетическом аппарате клетки обязательно наказывается: атипичная клетка убирается из организма. Таким образом, организм человека с нормальной иммунной системой состоит из абсолютно здоровых клеток. Бернет впервые разглядел универсальный принцип в работе иммунной системы. Он показал, что человек может быть здоровым при условии постоянного контроля иммунной системы за качеством клеточной репродукции. В более широком смысле гомеостаз организма поддерживается постоянной работой всех органов и систем жизнедеятельности. Например, работа кардиореспираторной системы направлена на постоянное обеспечение аэробных процессов. В условиях гипоксии происходит закисление организма и изменение напряжения концентрации водородных ионов (рH) — важнейшей гомеостатической константы организма. В условиях гипоксии происходит нарушение всех видов обмена веществ, терморегуляции и энергообеспечения, нарушение функций многих зависимых от кислорода органов и систем. В настоящее время есть все основания рассматривать иммунитет как комплекс всех проявлений жизнедеятельности организма, направленных на сохранение гомеостаза — постоянства внутренних условий жизни здорового организма на оптимальном уровне. Между тем, иммунологи по-прежнему продолжают отделять иммунные механизмы от неиммунных. Так, например, работу мукоцилиарного аппарата (МЦА) относят к «неиммунным» механизмам защиты респираторной системы. Это искусственное деление нуждается в пояснениях. Работу всех органов и систем целостного организма необходимо отнести к функции врожденного иммунитета. Это, в первую очередь, относится к кардиореспираторной, пищеварительной, выделительной эндокринной и нервной системам. Широкое понимание иммунитета как комплекса врожденных и приобретенных механизмов сохранения гомеостаза затрудняет изучение этой проблемы, даже если ее ограничить рамками респираторной системы и моделью туберкулезной инфекции.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБП — антибактериальные препараты
АБТ — антибактериальная терапия
АК — арахидоновая кислота
АМ — альвеолярный макрофаг
АОЗ — антиоксидантная защита
АТФ — аденозин-три-фосфорная кислота
АФК — активные формы кислорода
БГ-лимфоциты — большие гранулярные лимфоциты
БОС — бронхообструктивный синдром
ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения
ГКГ — главный комплекс гистосовместимости
ЕК — естественные киллеры
ИЛ-2 — интерлейкин-2
К-клетки — просто киллерные клетки
КК — кашлевой клиренс
КП — казезная пневмония
ЛАК-клетки — лимфокинактивированные клетки
ЛТ — лейкотриены
МБТ — микобактерия туберкулеза
МКК — малый круг кровообращения
МЦА — мукоцилиарный аппарат
МЦК — мукоцилиарный клиренс
МЦС — мукоцилиарная система
МЦТ — мукоцилиарный транспорт
МФС — макрофагально-моноцитарная система
ООЛ — остаточный объем легких
ПГ — простагландины
ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
ПОЛ — перекисное окисление липидов
СА — сурфактант
СОД — супероксиддисмутаза
ТБ — туберкулез
ТМ — тканевой макрофаг
ФМП — функциональное мертвое пространство
ХБ — хронический бронхит
ХОБ — хронический обструктивный бронхит
ХОЗЛ — хронические обструктивные заболевания легких
ХТ — химиотерапия
HLA — Human Leukocyte Antigen


Б.В. Норейко, заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, д.м.н., профессор

II. АЛЛЕРГИЯ И ИММУНИТЕТ

1. Общие понятия.
Аллергия — это измененная чувствительность организма по отношению к антигенам. Аллергическая реакция на воздействие антигена может быть повышенной или нормальной, то есть адекватной силе раздражителя. Она может отсутствовать при воздействии повреждающего фактора на организм, лишенный иммунологических резервов. Анергия может быть положительной и отрицательной. Анергия неинфицированного человека — это нормальное позитивное явление. Больной тяжелой формой туберкулеза может не реагировать на введение туберкулина. Такой вариант анергии представляет отрицательное в клиническом отношении явление. Однако во врачебной практике чаще наблюдается гиперергический тип аллергии. При таких заболеваниях, как бронхиальная астма, поллиноз, хронический обструктивный бронхит, экссудативный плеврит и первичные формы туберкулеза, основным патогенетическим механизмом заболевания является гиперергия, в частности, бронхиальная гиперреактивность.

При хронических обструктивных заболеваниях легких и, особенно, у больных бронхиальной астмой бронхиальная гиперреактивность является основным патогенетическим механизмом заболевания. Именно поэтому базисная терапия бронхиальной астмы основана на длительном применении кортикостероидов в виде дозированных аэрозолей.

При туберкулезе в острой фазе воспалительного процесса также наблюдается гиперчувствительность бронхиальной системы, создающая условия для прогрессирования заболевания в результате образования в легких обширных инфильтративных и казеозных изменений с распадом и расплавлением легочной ткани. По современным представлениям, аллергия, как измененная, иная чувствительность организма, проявляется при повторном воздействии различных повреждающих факторов. Известно, что факторы внешней среды оказывали влияние и на первобытного человека, вынуждая его как-то реагировать. Почему же тогда наши предки не погибали, например, от анафилактического шока как максимального проявления аллергии? В физиологическом смысле реакции организма на повторные и, особенно, многократно повторяющиеся воздействия отличаются от первичных, если не всегда в качественном, то хотя бы в количественном отношении. На этом феномене основаны методики закаливания и спортивных тренировок, адаптация человека к экстремальным ситуациям.

При повторном введении в организм человека различных химических веществ можно добиться снижения или повышения чувствительности к этим воздействиям. Факторы внешней среды действовали на человека всегда. Разница состоит лишь в том, что в прошлом человека окружали природные факторы, возникшие вследствие естественных процессов в биосфере, не загрязненной производственной деятельностью людей. И поскольку эволюция человека и окружающей его природы были синхронизированы, то все ответные реакции организма носили естественный, рациональный и полезный организму характер. В настоящее время в клинической практике аллергию рассматривают как патологический процесс, при котором организм, защищаясь от воздействия повреждающего фактора, превышает правила самообороны, выходит за рамки целесообразности, повреждая или даже убивая себя. Так бывает при анафилактическом шоке. Основная причина такого изменения характера аллергии, трансформации ее из физиологической, полезной организму адаптивной реакции в патологический процесс, являющийся источником новых заболеваний, заключается в стремительных изменениях биосферы.

Аллергия проявляется двумя вариантами: аллергия немедленного и замедленного типов. Нельзя изучать аллергию в отрыве от иммунного ответа. Эти процессы взаимообусловлены. Между тем, в здравоохранении имеется порочная практика изоляции профессий аллерголога и иммунолога. Аллергологи занимаются выявлением экзогенных аэроантигенов и определяют чувствительность организма к пыльцевым аллергенам при помощи кожных проб с соответствующими стандартными антигенами, проводят специфическую гипосенсибилизацию. С другой стороны, иммунологи заняты в основном пробирочными исследованиями. В результате больной с бронхиальной астмой не знает, к кому ему обращаться: к аллергологу, пульмонологу или иммунологу. Больной находится на распутье между тремя специалистами. Поскольку такое вычленение аллергологии из иммунологии произошло даже в структуре здравоохранения, то это принципиально важный вопрос: можно ли говорить об аллергии, если не возникает измененный иммунный ответ? Аллергия, как измененная реакция организма, является пусковым механизмом для соответствующего так же измененного иммунного ответа. Поэтому аллергические реакции немедленного и замедленного типов генерируют соответственно иммунный ответ немедленного или замедленного типа. Вслед за аллергической искрой зажигания начинает работать мотор иммунного ответа.

2. Иммунный ответ немедленного типа.
Иммунный ответ немедленного типа запускается аллергией немедленного типа и проявляется в течение нескольких минут после воздействия повреждающего фактора. Так, например, кожные тесты с пыльцевыми аллергенами учитывают через 5-10 минут. Примером острейшей формы иммунного ответа немедленного типа является анафилактический шок, который легко воспроизводим в экспериментальных условиях при парентеральном введении разрешающей дозы антигена сенсибилизированному животному. Анафилактический шок развивается молниеносно на организменном уровне. Признаками локальных проявлений иммунного ответа немедленного типа могут быть острые воспалительные реакции конъюнктивы глаз, слизистой носа при поллинозе, анафилактоидный отек слизистой мелких бронхов в период обострения бронхиальной астмы, аллергические реакции на разные способы введения лекарственных препаратов.

Структурой, которая реализует иммунный ответ немедленного типа, является тучная клетка, на поверхности которой находится иммуноглобулин Е; он соединяется с антигенами, образуя иммунный комплекс IgE + AГ. Немедленным следствием этой иммунологической реакции, происходящей на поверхности тучной клетки, является ее дегрануляция с высвобождением биологически активных медиаторов иммунного ответа немедленного типа: гистамина, серотонина, брадикинина и гепарина. Результатом действия этих веществ, особенно, гепарина и гистамина на сосудистые стенки, является дилатация и парез капилляров, резкое повышение их проницаемости с развитием сценария острого анафилактического воспалительного отека слизистой оболочки дыхательных путей и спазм гладкой мускулатуры бронхов.

Тучная клетка интересна в том отношении, что ее физиологическая функция обеспечивает иммунный ответ немедленного типа. Поэтому в ее протоплазме, кроме названных биологически активных веществ, ничего не содержится. Аналогичным примером гармоничного сочетания структуры и функции является эритроцит, в протоплазме которого, кроме гемоглобина, ничего существенного нет.

Гистамин, серотонин, брадикинин и гепарин находятся в тучной клетке в гранулированном состоянии. Поэтому они после ее разрушения растворяются мгновенно и вызывают развитие острой фазы экссудативного воспаления анафилактоидного типа. Жидкие среды в зоне острого воспаления закисляются. Кислые значения рН способствуют продолжительному спазму гладкой мускулатуры. Если этот феномен острого воспаления развивается в слизистой оболочке бронхов, то возникают бронхообструктивные нарушения, характерные для обострения бронхиальной астмы. В зоне воспаления всегда отмечается снижение рН. Причем степень закисления зависит от выраженности воспалительной реакции. Кислая среда способствует усилению порозности стенок капилляров и продолжительному спазму гладкой мускулатуры бронхов.

В иммунном ответе немедленного типа выделяют 3 фазы.

Иммунологическая фаза — в ней происходит связывание антигена с иммуноглобулином Е на поверхности тучной клетки с образованием иммунного комплекса IgE + AГ.

Гистохимическая фаза — под влиянием иммунного комплекса (IgE + AГ) происходит разрушение тучной клетки с выходом в окружающие ткани биологически активных медиаторов иммунного ответа немедленного типа. Поскольку в этой фазе принимает участие клетка и химические вещества в виде гистамина, серотонина, брадикинина и гепарина, она получила название гистохимической.

Патофизиологическая или клиническая фаза. Органами-мишенями иммунного ответа здесь являются сосуды, стенки бронхов, гладкая мускулатура. Они наполняются продуктами распада тучных клеток и начинают реагировать. Причем реакция тканевых структур достаточно однотипна: это острый воспалительный процесс, анафилактоидная форма воспаления. Если при анафилактическом шоке острый воспалительный процесс возникает в сосудах большого и малого кругов кровообращения на организменном уровне, то при аллергозе дыхательных путей аналогичные изменения наблюдаются в основном в слизистой оболочке бронхов. Тучные клетки относятся к структурам врожденного иммунитета, поэтому они в достаточном количестве присутствуют у здоровых людей и в основном во внешних биологических мембранах: в стенках бронхов, кишечнике, коже. Они могут вести оседлый образ жизни. Например, популяция тучных клеток, населяющих слизистую бронхов, называется лаброцитами. Иммуноглобулин Е присутствует на поверхности тучной клетки не только у больных, но и у здоровых людей. Мы привыкли ошибочно полагать, что иммунный ответ возможен лишь в случае многократного предварительного антигенного стимулирования с тем, чтобы в организме человека выработались иммуноглобулины, адекватные повреждающему фактору. В случае с IgE вопрос обстоит иначе. IgE является универсальным; он способен изначально остановить антиген любой природы, например, летучий аэроантиген. Иными словами, IgE будет соединяться с антигенами пыльцы растений, с книжной и бытовой пылью. Тучную клетку, IgE и биологически активные вещества, обеспечивающие систему немедленного реагирования, следует отнести к механизмам врожденного иммунитета. Иначе быть не может. Если повреждающий фактор в опасной концентрации внезапно проникает в организм, человек защищает себя быстрым действием, которое должно быть уже хорошо подготовлено в процессе эволюции иммунной системы, т.е. мы получаем по наследству такие структуры, которые способны обеспечить молниеносную защиту в данном случае. Это не означает, что количество IgE не может увеличиваться при повторном воздействии антигена в результате антигенного стимулирования лимфоцитов. Но какое-то исходное нормальное количество тучных клеток и IgE всегда присутствует в слизистой оболочке бронхов. Если повреждающий фактор продолжает действовать, то иммунный ответ немедленного типа постепенно хронизируется, трансформируясь в иммунный ответ замедленного типа.

3. Иммунный ответ замедленного типа.
Иммунный ответ замедленного типа реализуется лейкоцитами и гистиоцитами, его принято называть клеточной формой иммунитета. Форменные элементы крови в зоне воспаления на определенной фазе иммунного ответа начинают участвовать в феномене клеточной кооперации, выполняя функции ткани. Поэтому зрелую форму клеточного иммунного ответа справедливо называть тканевым иммунитетом. Несмотря на то что иммунный ответ замедленного типа как бы вырастает на предшествующем ему иммунном ответе немедленного типа, между ними есть существенные различия. Иммунный ответ замедленного типа развивается спустя несколько часов и даже суток после воздействия повреждающего фактора. На модели туберкулезной инфекции латентный период туберкулиновой аллергии продолжается не 5 минут, как при пыльцевой аллергии, а 48-72 часа! Туберкулиновая аллергия во всех источниках научной информации приведена в качестве рафинированной модели аллергии замедленного типа с преобладанием клеточно-пролиферативной формы воспаления. Основная структура воспалительного процесса туберкулезной этиологии — клеточная гранулема. Туберкулезный бугорок также является выражением гранулематозной формы воспаления.

Медиаторами иммунного ответа замедленного типа являются лейкотриены и простагландины, которые образуются при распаде полиненасыщенных жирных кислот. Лейкотриены и простагландины не только катализируют иммунный ответ замедленного типа, но и детерминируют последовательность и характер участия клеточных элементов в иммунном ответе.

В процессе распада арахидоновой кислоты образуются 2 каскада биологически активных медиаторов иммунного ответа замедленного типа: лейкотриены и простагландины. Прежнее название, которым пользовались в 60-70-е годы ХХ века — медленно действующая субстанция аллергии. Распад арахидоновой кислоты сопровождается образованием 3-го каскада биологически активных веществ — эндоперекисей, обладающих бактерицидными свойствами. Следует особенно подчеркнуть, что ни гистамин, ни другие продукты дегрануляции тучных клеток не имеют отношения к реакциям замедленного типа. В этой связи увлечение антигистаминными препаратами при лечении туберкулеза в прошлом было несомненно ошибочным. Аллергическая реакция замедленного типа начинается с образования в зоне действия хронического повреждающего фактора биологически активных медиаторов иммунного ответа замедленного типа:
лейкотриенов и простагландинов. Как только концентрация этих веществ достигает разрешающего уровня, происходит активация лейкоцитов — они начинают выполнять свои иммунные функции.

В иммунном ответе замедленного типа принимают долевое участие все форменные элементы крови: эозинофилы, нейтрофилы, лимфоциты и моноциты. Если воспалительный процесс является в основном результатом иммунных нарушений, как при бронхиальной астме и эозинофильной пневмонии, то в этом случае среди форменных элементов крови будет много эозинофилов, которые также могут преобладать в мокроте таких больных и в клеточном составе бронхоальвеолярного смыва. Нейтрофильный состав мокроты свидетельствует о бактериальном генезе воспалительного процесса в бронхолегочной системе. При туберкулезе лейкоцитоз крови лимфомоноцитарного характера. Преимущественно нейтрофильный лейкоцитоз наблюдается при гнойной инфекции и тяжелых формах туберкулеза типа казеозной пневмонии. Некоторая специфичность иммунного ответа на туберкулезную инфекцию определяется как абсолютным, так и относительным преобладанием в периферической крови лимфоцитов и моноцитов по сравнению с нейтрофилами. Если при туберкулезе преобладает нейтрофильный лейкоцитоз, иммунный ответ не носит специфического характера, что сопровождается злокачественным течением заболевания с расплавлением легочной ткани нейтрофильной эластазой.

Более полные представления об иммунном ответе замедленного типа могут быть получены при знакомстве с физиологическими функциями форменных элементов крови.

4. Эозинофилы.
Эозинофилы являются индикаторами аллергических заболеваний. В книге Н.А. Шмелева, 1959 [52], сказано о том, что эозинофилы являются пожирателями гистамина как продукта аллергического ответа немедленного типа. Логично предположить, что эозинофилы фагируют и другие продукты распада и метаболизма, которые образуются в процессе иммунного ответа немедленного типа. Гуморальная среда в зоне анафилактоидной формы воспаления активирует избирательно эозинофилы. Это достигается путем антигенного стимулирования. В зоне острого воспаления образуется большое количество продуктов, обладающих антигенными свойствами; они и выполняют функцию селективных активаторов эозинофильного фагоцитоза. Если возникает эозинофильная реакция, например, при бронхиальной астме, то это не начало болезни. Эозинофил подключает другие клетки, он является мостиком между иммунным ответом немедленного и замедленного типов. Эозинофил работает отчасти в составе иммунного ответа немедленного типа, пытаясь его погасить. И если это удается, то острые воспалительные изменения затихают.

Аллергические заболевания, которые сопровождаются высокой эозинофилией, протекают легко и заканчиваются благоприятно. Те же заболевания, протекающие при анэозинофилии, сопровождаются тяжелыми токсико-аллергическими реакциями. В этом случае механизмы саногенеза зоны острого аллергического воспаления не работают, так как эозинофилы не выполняют своей функции фагов отработанных продуктов аллергической реакции. Использование антигистаминных препаратов целесообразно, так как они работают совместно с эозинофилами. Однако, если в зоне анафилактоидного воспаления, помимо гистамина, накапливаются лейкотриены, простагландины и разнообразные продукты, обладающие токсическими и антигенными свойствами, в воспалительной реакции принимают участие нейтрофилы, и заболевание приобретает затяжное течение.

5. Последовательность участия клеток в иммунном ответе.
Между клеточными элементами по этапности их участия в воспалительном процессе существует определенная иерархия. В начале развития воспалительного процесса, независимо от его генеза, в зоне воспаления преобладают нейтрофилы и ЕК-клетки. Во втором эшелоне хемотаксиса появляются Т-лимфоциты, которые собирают иммунологическую информацию, участвуют в выработке иммунного ответа с привлечением моноцитов. Т-лимфоциты являются также инициаторами клеточной кооперации.
Раннее участие нейтрофилов в воспалительной реакции объясняется тем, что активация их хемотаксической активности происходит в результате закисления зоны воспаления.

6. Нейтрофилы
Нейтрофилы «наивны» в иммунном отношении. Они собираются в зоне снижения рН в кислую сторону. К числу лейкоцитов, готовых участвовать в иммунном ответе без предварительной антигенной сенсибилизации, относятся естественные киллерные клетки (ЕК-клетки), просто киллерные клетки (К-клетки) и лимфокиноактивированные (ЛАК-клетки). Их относят к популяции больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ). Для разрушения клеток-мишеней при помощи ЕК-клеток не требуется участия антител и комплемента. Биологическими активаторами ЕК-клеток являются интерферон и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Этот процесс быстрый.

Нейтрофилы не требуют предварительной подготовки. Филогенетически иммунная система сложилась так, что среди всего набора лейкоцитов есть клеточные элементы, которые готовы немедленно участвовать в иммунном ответе. Мы привыкли к тому, что клеточный иммунный ответ — это ответ замедленного типа. Но этого не скажешь о нейтрофилах и ЕК-клетках. Они активируются достаточно быстро. Но не мгновенно. Для этого им требуется несколько часов. Поскольку они являются универсальными фагами, реагирующими на любое загрязнение организма, их мобилизация происходит под влиянием неспецифического универсального стимула, каким является измененная рН среды. Они понимают только этот стимул — рН, подобно водителям транспортных средств, которые реагируют только на цвет светофорных огней. Естественным стимулом для участия нейтрофилов и ЕК-клеток в воспалительном процессе является изменение рН среды, независимо от происхождения ацидотического сдвига. Так, в зоне ишемии при инфаркте миокарда появляются лейкоциты, хотя микробного стимула нет. По этой причине принятый в практической медицине термин «инфаркт-пневмония» не отличается точностью. Его следует заменить термином кислотный пневмонит вследствие острых нарушений гемодинамики в легких. Кислотный сдвиг ведет к инфильтрации зоны ишемии преимущественно нейтрофилами. Возникает очень тяжелый вариант легочной патологии, поскольку острый нагноительный процесс возникает на фоне острых гемодинамических расстройств. Высокая концентрация нейтрофильных протеаз в ишемических зонах способствует расплавлению легочной ткани с угрозой развития легочных кровотечений и спонтанного пневмоторакса.

Защитная функция нейтрофилов при туберкулезе весьма сомнительна, поскольку они не способны к завершенному фагоцитозу МБТ. В зоне нейтрофильной инфильтрации происходит накопление продуктов частичного распада МБТ и легочной ткани, что влечет за собой появление второй волны лейкоцитов, в составе которой преобладают лимфоциты.

7. Лимфоциты.
Помимо изучения иммунологической ситуации, лимфоциты активно влияют на дальнейшее развитие воспалительного процесса через цитокины и непосредственно путем взаимодействия с другими лейкоцитами. В зоне туберкулезного воспаления Т-лимфоциты активируют моноциты, наделяя их способностью к избирательному хемотаксису и завершенному фагоцитозу. Лимфоциты организуют кооперацию клеток, способствуют образованию тканевых барьеров вокруг скоплений МБТ. Условно выделяют три типа лимфоцитов: хелперы, киллеры и супрессоры. Они являются, скорее, функциональными вариантами лимфоцитов, зависящими от фаз воспалительного процесса. Не существует раз и навсегда сложившихся хелперов или супрессоров, как не бывает людей абсолютно плохих или только хороших. Человек проявляет свойства своего характера в зависимости от ситуации. Под микроскопом нельзя отличить хелпера от киллера. Поскольку воспалительный процесс фазный, в начале воспаления задача иммунной системы заключается в наращивании иммунного ответа до оптимального уровня. На этом этапе лимфоциты-хелперы выполняют функцию триггеров воспалительного процесса, они выделяют лимфокины, отличающиеся провоспалительными свойствами.

Все популяции лейкоцитов выделяют факторы гуморального иммунитета, которые называются цитокинами. В зависимости от названия клетки продуцируемые ими цитокины называются лимфокинами, нейтрокинами, моноцитокинами. Каждая клетка выделяет через свою оболочку набор биологически активных веществ, очень сложных по химическому строению. Это и протеолитические ферменты, и различные белки, входящие в состав комплемента, и интерфероны и т.п. Весь набор факторов гуморального иммунитета выделяется лейкоцитами. Иными словами, клеточный и гуморальный иммунитет находятся в неразрывном единстве. На примере экссудативного плеврита можно наблюдать фазную смену популяции лимфоцитов. В клеточном составе плеврального экссудата на всех этапах заболевания преобладают лимфоциты. Однако, в период нарастания воспалительной реакции в плевральной жидкости преобладают Т-лимфоциты хелперы, а в фазе рассасывания — супрессоры. Спонтанное затихание и рассасывание воспалительного процесса объясняется тем, что в фазе излечения лимфоциты выделяют гуморальные факторы, обладающие противовоспалительными свойствами. Их действие можно сравнить с противовоспалительным эффектом кортикостероидов.

Основное иммунологическое назначение лимфоцитов заключается в том, что они вступают в тесный контакт с повреждающими факторами и антигенами, сообщают иммунологическую информацию и вырабатывают специфические антитела. Процессы образования антител и экспрессия их на поверхности В-лимфоцитов зависит от интенсивности антигенного стимулирования. Лимфоциты постоянно контролируют изменяющийся состав антигенов в зоне воспалительного процесса. Антигены, в свою очередь, стимулируют В-лимфоциты к выработке антител. Аналогичный процесс экспрессии антител можно наблюдать на поверхности и других иммунокомпетентных клеток.

8. Иммуноглобулины
Иммуноглобулины, вырабатываемые В-лимфоцитами, в основном, поступают в плазму крови и пополняют естественные, природно сложившиеся классы иммуноглобулинов: IgА, IgМ, IgG, IgE, IgD. Антитела, которые вырабатываются в процессе иммунного ответа, могут длительно оставаться на поверхности иммунокомпетентных клеток — Т-лимфоцитов и моноцитов, выполняя функцию иммунологических органов чувств — иммунологических рецепторов. Иммуноглобулины, которые одним концом удерживаются на поверхности лимфоцита, а другим — свободно плавающим концом «отыскивают жертву» — антигены — в окружающем пространстве. Инактивируют их путем образования иммунных комплексов (АГ+АТ). Все классы иммуноглобулинов синтезируются В-лимфоцитами вне прямой связи с воздействием антигенов. Наименьшей специфичностью отличаются Ig класса М и IgА. Иммуноглобулины класса М присутствуют в организме здорового человека еще до встречи с антигеном. Они формируют пул естественных антител и являются антиген-распознающими рецепторами В-лимфоцитов. IgМ играет исключительно важную роль в начальной фазе воспаления. Ион не участвует в создании долгосрочных видов иммунитета, поскольку его синтез не ассоциирован с Т-лимфоцитами.

Наибольшее значение в защите организма от инфекций играет IgG, он составляет около 70% иммуноглобулинового состава плазмы крови. IgG является долгоживущим. Его период полураспада составляет 21 день. IgG высоко специфичен. Он активно участвует в иммунном ответе в целом, осуществляя контроль за образованием иммуноглобулинов по типу обратной связи.

IgА преобладает в секрете слизистых оболочек бронхов, желудка, кишечника, слюне, слезах. Ион — тимуснезависимый и относится к системе врожденного иммунитета. IgА входит в состав первой линии обороны организма от факторов среды.

IgE синтезируется плазматическими (тучными) клетками слизистых оболочек дыхательных путей, кишечника и других. IgE наряду с IgА осуществляет защиту внешних мембран организма от действия повреждающих факторов внешней среды.

Основная задача Т-лимфоцитов состоит не в том, чтобы «найти противника и обезвредить его». Конечная цель Т-лимфоцитов заключается в том, чтобы, насытившись иммунологической информацией и выработав адекватные для данных антигенов антитела, передать эту информацию и антитела более сильным и предназначенным для совершения акта завершенного фагоцитоза моноцитам. Получив иммунологическую информацию, моноцит повышает уровень своей иммунологической компетенции и приобретает способность к избирательному хемотаксису.

9. Хемотаксис.
Хемотаксис — это движение лейкоцита в направлении измененной среды. Хемотаксис может носить хаотический характер, когда лейкоцит находится в состоянии «свободной охоты» за объектом фагоцитоза. Но если моноцит озадачен приобретенной иммунной информацией, то он, как амок, предназначен для решения данной задачи. Если моноцит получил от Т-лимфоцита антитела, тропные к антигенам МБТ, то с этого момента ничего более интересного, чем туберкулезная инфекция, для этого моноцита не существует. Избирательный хемотаксис, который детерминирован наличием на поверхности лимфоцитов и моноцитов специфических иммуноглобулинов и иммунологических рецепторов, приводит к скоплению иммунных клеток в очагах туберкулезной инфекции с формированием лимфоцитарных гранулем. На более поздних этапах развития туберкулезного воспаления, когда лимфоциты активируют моноцитарный пул клеток, происходит формирование лимфоцитарных гранулем.

10. Функции лейкоцитов в процессе иммунного ответа замедленного типа.
Фагоцитоз, открытый И.И. Мечниковым (1908), является основной функцией лейкоцитов. Фагоцитоз может быть завершенным и незавершенным. Если фагированный антиген и любой повреждающий фактор перевариваются в лизосомах лейкоцита полностью, такой фагоцитоз является завершенным. Завершенный фагоцитоз сопровождается полным разрушением органического субстрата фагированного объекта, например, МБТ. При этом белковые продукты разрушаются до аминокислот, углеводы — до углекислого газа и воды. Сложные органические соединения, обладающие антигенными свойствами, превращаются в простые, лишенные этих свойств. МБТ содержат большой и разнообразный набор достаточно сложных антигенов. Антитела, которые находятся на поверхности Т-лимфоцитов и моноцитов, работают штучно. Каждый отдельно взятый иммуноглобулин, экспрессированный в процессе антигенного стимулирования, подходит только одному антигену как «ключ только к этой замочной скважине». Исключение составляет только IgМ, который может связывать до 5 молекул антигенов. Поэтому, если в МБТ содержится, например, 50 антигенов, то на поверхности Т-лимфоцитов для полноценного иммунного ответа должно быть 50 антител. Завершенный фагоцитоз заканчивается полным разрушением органической основы антигенов. При этом исходные антигенные свойства фагированного субстрата утрачиваются полностью. Антигенность белковых структур повышается с увеличением молекулярного веса. Так, например, глобулины плазмы крови как грубодисперсные белки, обладают значительно большими антигенными свойствами по сравнению с альбуминовой фракцией крови. Анафилактический шок в экспериментальных условиях легко возникает при парентеральном введении грубодисперсных белков-глобулинов. Вероятность развития анафилактического шока снижается при использовании альбумина, например, белка куриного яйца. Задача иммунокомпетентного моноцита (макрофага) заключается в полном переваривании «противника», в результате чего органический субстрат МБТ не только утрачивает антигенные свойства, но в конечном итоге используется макрофагом в качестве продуктов для удовлетворения энергетических потребностей моноцита.

Если фагированный объект подвергается частичному перевариванию, он не теряет антигенных свойств и даже может усиливать их в результате накопления продуктов неполного распада белков и жиров. В случае незавершенного фагоцитоза моноцит раскрывает свою протоплазму, выкладывает все содержимое «для обозрения» Т-лимфоциту. Этот иммунологический акт называется «презентация антигенов». Иными словами, лейкоцит раскрывает протоплазму и показывает, какая непереваренная пища содержится в его вакуолях-лизосомах и какой антигенный состав этих пищевых остатков. Лимфоцит подходит к этой раскрытой «пасти», примеряется своими иммунологическими рецепторами к антигенам и экспрессирует дополнительно недостающие антитела, после чего он перемещается к следующей волне моноцитов, где передает более полный набор антител к тем антигенам, которые не смогла обезвредить и переварить первая волна моноцитов. Происходит доработка иммунного ответа. Каждой следующей волне моноцитов Т-лимфоциты передают более уточненную информацию об антигенном составе зоны воспаления. На определенном этапе иммунного ответа, в фазе рассасывания воспалительной реакции, фагоцитоз приобретает завершенный характер.

В случае завершенного фагоцитоза повреждающий фактор лишается антигенных свойств, а иммунный ответ прекращает дальнейшее развитие. При этом барьерная функция клеточного иммунитета и реакция отторжения не используются, так как повреждающий фактор побежден и разрушен полностью. Создаются условия для полного выздоровления путем рассасывания воспалительного процесса. Завершенный фагоцитоз является наиболее эффективной функцией клеточного иммунитета. Его следует отнести к важнейшим саногенетическим механизмам.

Если, несмотря на посредническую функцию Т-лимфоцитов по отношению к клеткам-киллерам, последние все же не выполнили задачу полного «расчленения противника» до безвредных аминокислот, то иммунная система продолжает испытывать антигенную нагрузку. В этой ситуации лейкоциты начинают использовать 2-ю функцию клеточного иммунитета — функцию тканевых барьеров. На этом этапе происходит активный обмен иммунологической информацией между форменными элементами крови, участвующими в иммунном ответе. Лейкоцит, которому не удалось разрушить антигенную структуру патогена, продолжает повреждаться продуктами частичного распада фагируемого объекта. Биологическая активность лейкоцита повышается. Подобно тому, как у человека во время стресса выделяется пот, у активированного лейкоцита через его оболочку выделяются цитокины, содержащие большой набор факторов гуморального иммунитета.

11. Цитокины.
Цитокины регулируют пролиферацию, дифференцировку и функциональные свойства клеток крови. Особый подкласс цитокинов представляют хемокины, которые принимают участие в активации лейкоцитов и контролируют миграцию клеток во всех фазах развития воспалительного процесса. Хемокины могут также выполнять роль посредников между вирусами и активированными иммунными клетками. Так, например, молекула СД4 является главным рецептором, с которым может соединяться ВИЧ-инфекция. Искусственная блокада хемокиновых рецепторов на поверхности макрофагов и Т-лимфоцитов может открыть путь к разработке методов профилактики ВИЧ-инфекции.

12. Адгезивные молекулы.
Миграция иммунных клеток из кровяного русла во многом детерминирована работой молекул клеточной адгезии. Адгезивные молекулы обеспечивают прикрепление лейкоцитов к сосудистому эндотелию, прохождение ими стенки сосудов и прилипание иммунокомпетентных клеток друг к другу. В состав цитокинов входят также факторы, располагающие иммунологической информацией. Описаны 9 основных белковых соединений и 3 ингибитора, входящих в состав комплемента.

13. Комплемент.
Комплемент выделяется клетками, участвующими в воспалении. Комплемент — это сумма белков, активирующих реакцию антител с антигенами и детерминирующих последовательность и интенсивность фаз воспалительного процесса. Наличие комплемента в зоне воспаления обеспечивает соответствующую иммунологическую ауру. На молекулярном уровне происходит оценка повреждающего фактора и создаются условия для развития адекватного иммунного ответа. Система комплемента оказывает разностороннее регулирующее влияние на все звенья гуморального и клеточного иммунитета. Важно подчеркнуть, что иммунный ответ немедленного типа контролируется в основном анафилотоксинами (С3 и С5), которые по альтернативному типу сотрудничают с тучными клетками и IgЕ, а также усиливают хемотаксическую активность нейтрофилов, усиливают в них ПОЛ с последующей дегрануляцией и образованием лейкотриенов.

Цитокины содержат протеолитические ферменты. Поэтому Мечниковское понятие фагоцитоза как процесса внутриклеточного пищеварения должно быть расширено. Можно говорить о внеклеточном бактериолизе. Если клетки в зоне воспалительного процесса не справляются с функцией внутриклеточного фагоцитоза, они «испытывают шок» и выбрасывают через свою поверхность «все, что имеют». Гуморальная среда, окружающая возбужденные клетки, начинает плавить, разрушать и переваривать возбудителя заболевания. Происходит внеклеточный цитолиз. Иными словами, внеклеточные среды в зоне воспаления обладают цитолитической активностью такой же, как лизосомальные ферменты активированного лейкоцита. Именно этот механизм объясняет причину внеклеточного разрушения многих микробов. Так, например, в пульмонологии выделяют группу пневмоний, вызываемых внеклеточной инфекцией (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus aureus). Они протекают легко и могут быть излечены коротким курсом моноантибактериальной терапии.

Пневмонии, вызываемые внутриклеточными патогенами (легионеллы, хламидии, микоплазмы), протекают тяжело, нуждаются в продолжительной полиантибактериальной терапии и патогенетических методах лечения в клинических условиях. Факт проникновения патогена внутрь клеток доказывает несостоятельность гуморального иммунологического барьера. Большинство микробов разрушаются внеклеточно. Вирусы, микоплазмы, легионеллы, хламидии, МБТ проникают внутриклеточно. Но есть возбудители (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), которые работают вне клеток. Если бы не было функции клеточного иммунитета выделять мощные протеолитические ферменты и насыщать жидкие среды цитолитическими факторами, то внеклеточная группа микроорганизмов была бы неуязвимой. Между тем известно, что внеклеточная инфекция наиболее чувствительна к антибиотикам и легко излечима. При заболеваниях, вызываемых внутриклеточными патогенами, интенсивное лечение 2-мя или даже 3-мя современными антибиотиками может оказаться неэффективным. Во-первых, не все антибиотики способны проникать внутриклеточно. Во-вторых, протоплазма лейкоцита имеет кислую рН, в результате чего активность большинства антибиотиков снижается. Иными словами, бактерицидное действие гуморальных факторов и большинства антибиотиков во внеклеточной среде проявляется значительно сильнее, чем в протоплазме иммунных клеток, фагировавших патоген, или в клетках-мишенях больного органа, например, в цилиарных клетках слизистой оболочки бронхов у больных респираторной инфекцией. Таким образом, различают фагоцитоз завершенный и незавершенный, внутриклеточный и внеклеточный. При завершенном фагоцитозе вследствие утраты патогеном антигенных свойств иммунный ответ прекращается. Незавершенный фагоцитоз сопровождается неуклонным наращиванием каскада иммунных реакций и хронизацией воспаления. В результате антигенного стимулирования Т-лимфоцитов продуктами незавершенного фагоцитоза происходит усиление клеточной кооперации. Клеточный иммунитет, не обеспечивший полного освобождения больного органа от повреждающего фактора, приступает к защите организма путем построения тканевых барьеров. В завершенном варианте клеточная кооперация означает, что все лейкоциты, окружающие очаг инфекции, приобрели одинаковый уровень иммунной компетенции и имеют полные наборы иммуноглобулинов, специфичных по отношению к антигенам патогенов.

Иммунологически зрелые лейкоциты располагают всей связкой «ключей», которыми можно открыть все антигенные «замки» микробной оболочки. Иммунокомпетентные лейкоциты «осознают», что в одиночку они не могут справиться с патогеном. Ведь фагоцитоз — это штучная «дуэль» лейкоцита с патогеном. Если фагоцитоз не состоялся, то каждая клетка, принимающая участие в воспалительном процессе, «осознает», что она может противостоять инфекции только в сотрудничестве с другими лейкоцитами. Процесс клеточной кооперации запускается цитокинами, системой комплемента и адгезивными молекулами. В заключительной фазе иммунные клетки, соединяясь друг с другом протоплазматическими мостиками, образуют по существу ткань, состоящую из различных популяций лейкоцитов. Такую зрелую форму клеточного иммунитета правильно называть тканевым иммунитетом. Процесс кооперации лейкоцитов при помощи протоплазматических мостиков изучен моим бывшим сотрудником профессором А.Г. Ярешко. Методом «открытого окна» проведено изучение реакций клеточного иммунитета. Проводили скарификацию кожи предплечья, накладывали тонкое покровное стеклышко и в иммерсионной системе при помощи бинокулярного микроскопа проводили часами наблюдение за жизнью лейкоцитов. При внесении туберкулина на скарифицированную поверхность кожи наблюдалось усиление хемотаксической активности лейкоцитов, если исследуемый был инфицирован туберкулезной инфекцией и имел положительную пробу Манту. Активация хемотаксиса сопровождалась усилением фагоцитоза с последующим соединением разрозненных лейкоцитов в тканевую структуру при помощи протоплазматических мостиков, длина которых может превосходить диаметр лейкоцита в 5-10 раз. Образование протоплазматических коммуникаций начинается с того, что один из двух близко расположенных лейкоцитов, более активный в иммунном отношении, выбрасывает протоплазматическую псевдоподию, напоминающую пику, которая удлиняется по направлению к другой клетке.

Если 2 лейкоцита имеют разный уровень иммунологической компетентности, один из них, стимулированный антигенами, находится в более активном состоянии. Ее протоплазма как бы закипает. Такое сравнение уместно потому, что в зоне воспалительного процесса происходит многократное увеличение биологической активности лейкоцитов с выбросом огромных энергий в случае развития неконтролируемого усиления перекисного окисления липидов по типу оксидантного взрыва, как на солнце в период его повышенной активности происходит выброс энергии. Протоплазматический выброс направляется к неиммунному лейкоциту и формирует протоплазматический мостик, по которому происходит передача иммунологической информации, содержащейся в активированной протоплазме, после чего сообщение между лейкоцитами может прекратиться. Это свидетельствует о равномерном распределении иммунологической информации в форме биологически активных компонентов воспаления среди клеток, которые участвовали в кооперации. После такого общения через протоплазматический мостик происходит смешение протоплазмы двух или нескольких лейкоцитов, в результате чего все клетки приобретают равный уровень иммунологической активности. Межклеточное распределение иммунологической информации происходит и гуморальным путем через цитокины.

Если штучный фагоцитоз оказывается неэффективным, то тогда лейкоциты объединяют свои усилия, сливают свои протоплазмы воедино. С этого момента клетки перестают быть разрозненными, они образуют лейкоцитарный пул, выполняющий функцию барьерной ткани. При туберкулезе барьерная функция тканевого иммунитета выражена в максимальной степени. В законченном варианте она проявляется в структуре туберкулезного бугорка, в стенке туберкулезной каверны, в капсуле туберкулемы. Барьерной функцией обладают все лейкоциты, но особенно лимфо- и моноциты. Эта функция первоначально проявляется в развитии лимфоцитарной гранулемы, в клеточном составе которой лимфоциты постепенно заменяются моноцитами. На более зрелой стадии иммунного ответа наблюдается биотрансформация моноцитов в гигантские клетки Пирогова-Лангханса и гранулема становится гигантоклеточной. Лейкоциты, входящие в состав гранулемы, тесно кооперируют между собой, находясь в морфофункциональном единстве.

14. Гранулема.
Гранулема представляет собой ткань иммунного генеза или точнее — иммунологический орган, создаваемый организмом с целью противодействия повреждающему фактору. Воспалительный процесс туберкулезной этиологии наиболее ярко иллюстрирует зарождение тканевого иммунитета в недрах клеточной кооперации. Если, несмотря на образование тканевого барьера, инфекция сохраняет биологическую активность, создавая угрозу прорыва и распространения на соседние ткани, клеточный иммунитет реализует 3-ю из присущих ему функций — реакцию отторжения поврежденного участка больного органа, в котором происходит накопление повреждающих факторов и антигенных продуктов.

15. Реакция отторжения.
На границе инфекции и тканевого барьера происходит активация лизосомальных ферментов лейкоцитарного и микробного происхождения, наступает расплавление очага инфекции с прилежащими тканями, и все это в виде мокроты выходит из бронхолегочной системы наружу. Реакция отторжения как проблема тканевой совместимости хорошо изучена в эру трансплантационной хирургии. Многие помнят, что 1-я пересадка сердца, успешно проведенная в ЮАР больному Блайбергеру кардиохирургом Бернардом, к концу недели осложнилась угрозой отторжения трансплантата. Для подавления этой нецелесообразной реакции тканевого иммунитета применяли рентгеноблучение, иммунодепрессанты и кортикостероиды в больших дозах. Реакция отторжения заложена в клеточном иммунитете как 3-й эшелон иммунного ответа, как крик отчаяния. Важным пусковым механизмом реакции отторжения в зоне легочной деструкции является конфликт между системой Human Leukocyte Antigen (HLA-система) лейкоцитов и измененной структурой главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) клеточных элементов в зоне некробиотического процесса. Если фагоцитоз и барьерная функция иммунитета оказались несостоятельными, создается угроза прорыва инфекции и решающего, в ряде случаев смертельного, наступления инфекции на организм в связи с развитием бронхогенной и лимфогематогенной диссеминации. В этой ситуации срабатывает реакция отторжения. Филогенетически детерминированная целесообразность этой реакции отторжения очевидна, так как организм совершает попытку радикально освободиться от очага инфекции путем его расплавления. Происходит как бы ауторезекция пораженного участка на границе с неповрежденными тканями легких. Деструкция при туберкулезе в целом является проявлением сильного иммунного ответа с использованием 3-ей и последней функции тканевого иммунитета. На этом исчерпывается весь набор иммунных ответов. Радикальный и целесообразный характер реакции отторжения можно наблюдать в некоторых случаях расплавления туберкулем. Образующаяся тонкостенная полость, как правило, заживает, особенно при использовании коллапсотерапевтических методов лечения. В распаде легочной ткани при туберкулезе принято видеть исключительно трагическую сторону. На самом деле, деструкция пораженного участка легкого является попыткой испытать шанс к полному выздоровлению. А.Е. Рабухин сообщал о случаях полного излечения от казеом, распада которых достигали путем стимуляции иммунной системы введением больших доз туберкулина.

16. В- и Т-лимфоциты.
В-лимфоциты в зрелом состоянии существенно отличаются от Т-лимфоцитов, несмотря на общий генез их из стволовых клеток костного мозга — гемоцитобластов. Основной функцией В-лимфоцитов является выработка иммуноглобулинов природно сложившихся классов А, G, М, Е, D и насыщение ими плазмы крови. Основная функция Т-лимфоцитов заключается в использовании сравнительно небольшого набора антител, расположенных на поверхности Т-лимфоцитов. Антитела, экспрессированные Т-лимфоцитами под влиянием антигенного стимулирования, являются также иммунологическими рецепторами, они помогают лимфоцитам ориентироваться в иммунологической ситуации, осуществлять избирательный хемотаксис, завершенный фагоцитоз. Т-лимфоциты дирижируют клеточную кооперацию, формируют тканевые барьеры и, в крайних случаях, запускают механизм реакции отторжения. Антитела, расположенные на поверхности Т-лимфоцита, вступают в реакцию с антигенами МБТ или другого повреждающего фактора только при условии непосредственного контакта. Иммунные комплексы (АГ+АТ), которые образуются в больших количествах в очаге туберкулезной инфекции, известны под названием казеоз. При изучении Т- и В-лимфоцитов при помощи электронного микроскопа выявляются существенные различия. На поверхности В-лимфоцитов определяется от 50000 до 150000 иммуноглобулинов. Т-лимфоцит по величине не отличается от В-лимфоцита. Но на его поверхности имеются, по существу, единичные антитела, их не более 50-150 штук. Т-лимфоциты справедливо относят к иммунокомпетентным клеткам. О В-лимфоцитах как-то забывают; они как бы изгои в иммунологии, по крайней мере, в системе клеточного иммунитета. И, тем не менее, общеизвестно, что все без исключения классы иммуноглобулинов, которые находятся в плазме крови, продуцируются В-лимфоцитами. В-лимфоцит — единственная фабрика иммуноглобулинов, без которых гуморальный иммунитет был бы пустым звуком. Человек уже в период внутриутробного развития и при рождении содержит весь набор естественных иммуноглобулинов 5-ти классов. Эти врожденные иммуноглобулины вырабатываются В-лимфоцитами в огромных количествах вне связи с антигенным стимулированием. Они, и особенно IgM, IgA, IgE, обеспечивают человеку базис врожденного иммунитета на гуморальном уровне. При встрече в процессе онтогенеза с повреждающими (в том числе инфекционными) факторами на базе врожденного иммунитета вырабатывается надстройка в виде приобретенного иммунитета.

Следует подчеркнуть, что наряду с наличием в организме большого и разнообразного набора врожденного иммунитета, следует выделять факторы приобретенного иммунитета, которые появляются в связи с действием на человека новых повреждающих факторов экзо- и эндогенного характера. Происходит дополнительная выработка новых классов иммуноглобулинов, которых нет при рождении человека.

17. Тимус.
Базис приобретенного иммунитета закладывается в тимусе, который является центральным иммунологическим органом. Тимус перфузируется плазмой крови, в которой есть все факторы гуморального иммунитета. Они в сочетании с комплементом могут придать тимусу информацию о состоянии иммунной системы и целевые программы, по которым проводится «обучение» лимфоцита. Из тимуса выходит Т-зависимый лимфоцит, избирательно наделенный нужной иммунологической информацией. Тимус выполняет функцию центральной иммунологической лаборатории, потому что в нем имеется вся иммунологическая информация о «горячих» зонах нашего организма. Поэтому, в тимусе на поверхность Т-лимфоцита экспрессируются именно те антитела, которые нужны в настоящее время для борьбы с повреждающим фактором. В кровоток из тимуса поступают обученные «спецназовцы», которые на своей поверхности несут не 150 тысяч, а всего 150 штук иммунологических рецепторов, но только тех, которые необходимы в данной ситуации для строго селективной атаки конкретного набора антигенов. Как ответить на вопрос: сколько антигенов содержится в МБТ. Эту задачу можно попытаться решить дедуктивным способом. Можно небезосновательно предположить, что возбудитель туберкулеза располагает самым большим набором антигенов. Туберкулезная инфекция в структурном отношении наиболее совершенна. В иерархии эволюционных превращений микроорганизмов МБТ занимают самое высокое положение, как человек в животном мире и гигантские баобабы и секвойи в растительном мире. Нижнее место на эволюционной лестнице микрофлоры занимают вирусы, ДНК, РНК, в животном — амеба, а может и саморегулируемые молекулы, в растительном царстве — сине-зеленые водоросли. Если проследить эволюционную цепочку в микробном мире, то верхнюю плоскость, на уровне человека и секвой, занимают МБТ. Если высокоорганизованная МБТ адаптировалась к человеку и избрала его организм средой обитания, став полной копией организма-хозяина, можно утверждать, что антигенный состав МБТ такой же, как у самого высокоорганизованного существа на Земле — человека.

Дедуктивным путем можно предположить, что если Т-лимфоциты человека могут иметь от 50 до 150 иммуноглобулинов, то, по-видимому, в МБТ содержится именно такое количество антигенов. Если мы знаем, что 1 антитело может фиксировать только 1 антиген, образуя специфический иммунный комплекс, то для того, чтобы обезвредить все 50 антигенов, содержащихся в теле МБТ, необходимо Т-лимфоцитам располагать таким же количеством антител, тропных к антигенам.

В контексте обсуждаемого вопроса можно говорить, что существует гуморальный и клеточный иммунитет как процессы, идущие самостоятельно? Нет, конечно. Ведь все гуморальные факторы вырабатываются лимфоцитами. Врожденные классы иммуноглобулинов и отчасти специфические антитела выделяются В-лимфоцитами. Самые разнообразные факторы гуморального иммунитета представляют собой не что иное, как цитокины, которые являются продуктами жизнедеятельности лейкоцитов в определенной иммунологической ситуации. Гуморальный и клеточный иммунитет правильно рассматривать в качестве двух сторон одного и то же процесса защиты организма.

Вопрос. Существует ли иммунитет по отношению к вирусным заболевания? Антибиотики на вирусы никакого действия не оказывают. Назначение АБП при вирусной инфекции не является оправданным. Вирусы проникают внутрь клеток, повреждая их. Между тем, известно, что при вирусных заболеваниях бронхолегочной системы наступает часто спонтанное выздоровление. Если связать такую возможность с дополнительной выработкой иммунитета путем вакцинации, то это будет неубедительно. Выработка приобретенного иммунитета к вирусной инфекции, как правило, не происходит. Это объясняется тем, что вирусы обладают способностью непрерывно менять состав экспрессированных антигенов. Это явление получило название иммунологического дрейфа. Нечто подобное происходит с обычной информацией, которую выдает компьютер на бегущей строке. Быстрое изменение антигенного кода вируса затрудняет выработку иммунного ответа. Кроме того, вирус в силу малых размеров и относительной простоты строения частично уходит от распознавания его иммунной системой. Этих преимуществ вирус лишается, как только он подвергается воздействию интерферонов. Под их влиянием происходит конгломерация вирусов в макроагрегаты, которые фагируются лейкоцитами, как и любое другое инородное тело. Таким образом, эффект мимикрии не помогает вирусной инфекции уйти от возмездия более мощных и мудрых механизмов иммунитета человека.

III. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА В ИММУНОЛОГИЧЕСКОМ АСПЕКТЕ

1. Воспаление

Прежде чем перейти к основной части раздела, я хочу сделать обобщение и попытаться сформулировать определение воспаления. Туберкулез всегда выражает себя воспалительной реакцией. С точки зрения иммунолога, воспаление представляет собой морфологические и функциональные проявления иммунного ответа, который может развиваться по сценарию иммунного ответа немедленного и замедленного типов. Иммунный ответ немедленного типа реализуется тучными клетками, иммуноглобулинами Е, гистамином, серотонином, брадикинином и гепарином. Сценарий иммунного ответа немедленного типа во многом зависит от клинической ситуации. При бронхиальной астме может быть высокая степень бронхиальной гиперреактивности. В слизистой оболочке бронхов наблюдаются большие скопления тучных клеток-лаброцитов. В условиях постоянного стимулирования аэроантигенами тучные клетки наполняются большим количеством биологически активных веществ. Поэтому гистохимическая фаза иммунного ответа, в процессе которой наблюдается дегрануляция тучных клеток, может проходить очень бурно с развитием тяжелой бронхиальной обструкции в связи с наступлением анафилактоидного отека слизистой оболочки дыхательных путей.

В клеточном звене иммунного ответа замедленного типа принимают участие все виды лейкоцитов. Различные популяции лейкоцитов отличаются ярко выраженными морфофункциональными особенностями. При взаимодействии с весьма трудным противником – возбудителем туберкулеза, иммунная система использует весь каскад реакций клеточного иммунитета: избирательный хемотаксис, фагоцитоз, клеточную кооперацию, барьерную функцию и реакцию отторжения.

Затяжное или хроническое течение туберкулезного воспаления сопровождается продолжительным периодом антигенного стимулирования, способствующего усилению митотической активности лимфоцитов и моноцитов, повышению их специфической иммунокомпетентности. Биотрансформация моноцитов в многоядерные гигантские эпителиоидные клетки Лангханса-Пирогова соответствует наиболее зрелой фазе тканевого иммунного ответа. Образованием туберкулезного бугорка завершается сложный ступенчатый каскад морфофункциональных реакций клеточного иммунитета.

Функциональные особенности лейкоцитов подвергаются существенным изменениям в зависимости от фаз иммунного ответа. Так, например, лимфоциты хелперы, киллеры и супрессоры – это, по существу, одни и те же Т-лимфоциты, но в разных фазах воспалительной реакции: в начале воспаления, в разгар его, в периоды стабилизации и рассасывания воспалительного процесса. В спонтанных условиях, без участия врача, воспалительный процесс, проделав эти фазы, может пойти по пути рассасывания. Благоприятный исход наблюдается при внебольничных пневмониях и, особенно, при аллергических заболеваниях: поллинозе, обострении бронхиальной астмы.

Воспалительные реакции отличаются высокой степенью обратимости, если иммунный ответ осуществляется на гуморальном, внеклеточном уровне. Если происходит мобилизация клеточного иммунитета, наблюдается своеобразная дуэль клеток. Микроб (вирус) может внедриться в лейкоцит и поселиться в нем, может его полностью изнутри разрушить, как это делает, например, вирус с клетками респираторной системы. Не следует клеточный иммунитет рассматривать однобоко, как высшую форму иммунного ответа. Нужно учитывать также тот факт, что иммунные клетки сами несут большие потери, поскольку они могут разрушаться в очаге воспаления. Это относится, в первую очередь, к нейтрофилам, а также лимфо- и моноцитам. Продукты распада лейкоцитов и структурных клеточных элементов больного органа содержат большое количество антигенов и других повреждающих факторов, запускающих острую либо подострую фазу воспалительного процесса. Если происходит трансформация иммунного ответа немедленного типа в реакцию замедленного типа, заболевание приобретает хроническое течение.

Туберкулез является рафинированной моделью тканевого иммунного ответа замедленного типа. Исходя из этого, можно сказать, что в филогенезе иммунный ответ усовершенствовался таким образом, что на МБТ организм больного сразу реагирует по замедленному типу. По существу, взаимодействие МБТ с иммунной системой всегда напоминает сценарий хронического заболевания, даже если это впервые выявленный больной. Тенденция к хронизации любых форм туберкулеза заложена в филогенезе иммунного ответа на туберкулезную инфекцию и закреплена в иммунной памяти человека.

Поскольку воспаление — это морфология иммунного ответа, то полезно вспомнить те структуры, которые обеспечивают иммунный ответ при туберкулезе. Это, прежде всего, Т-лимфоциты, которые собирают иммунологическую информацию и многократно возвращаются в очаг специфического воспаления, чтобы повысить иммунокомпетентность и передать ее моноцитам, выполняющим роль киллеров. Т-лимфоциты и моноциты при туберкулезе работают в тесном функциональном единстве, но выполняют разные функции. Лимфоциты в определенных условиях могут самостоятельно выполнять функцию киллеров. Они могут быть в 3-х функциональных вариантах: Т-лимфоциты хелперы, киллеры и супрессоры. В плевральном экссудате при туберкулезе, как известно, преобладают Т-лимфоциты, составляющие 90-95% клеточного состава. В плевральном экссудате в начале заболевания преобладают Т-лимфоциты хелперы, в период стабилизации воспалительного процесса – киллеры, и в фазе рассасывания в последних порциях жидкости содержатся исключительно лимфоциты-супрессоры. Этот пример показывает, что Т-лимфоциты, помимо информационной функции, обеспечивают контроль за развитием воспалительного процесса, правильную цикличность и фазность воспаления. Лимфоцитарные плевриты туберкулезной этиологии редко сопровождаются бугорковой диссеминацией на поверхности плевры. Они возникают как параспецифическая перифокальная реакция плевры на наличие туберкулезного процесса в легких и внутригрудных лимфоузлах. Преобладание нейтрофилов в клеточном составе экссудата свидетельствует о развитии эмпиемы плевры неспецифического происхождения. Геморрагические плевриты патогномоничны для злокачественных заболеваний легких и плевры.

Плевриты при туберкулезе не бывают эозинофильными. Это объясняется тем, что при туберкулезе, особенно легочной локализации, реализуется иммунный ответ замедленного типа, в котором эозинофилы участия не принимают. При плеврите и воспалительных процессах в легочной паренхиме противогистаминные препараты не применяют потому, что в респираторном отделе легких и в терминальных бронхиолах нет структур для реализации иммунного ответа немедленного типа. Тучных клеток в терминальных бронхиолах нет; их нет также в висцеральной плевре, поскольку висцеральная плевра является частью легких, она органически связана с кортикальным отделом легких.

При туберкулезе эффективный иммунный ответ осуществляется, в основном, лимфоцитами и моноцитами. Лимфоциты могут быть разными в функциональном отношении в зависимости от фазы воспалительного процесса. Моноцит, который бывает киллером (тканевым сенсибилизированным макрофагом), тоже может находиться в различном функциональном состоянии. Моноцит может обладать разным уровнем иммунологической компетентности.

Фагоцитоз при первом контакте тканевого моноцита с МБТ никогда не бывает завершенным, он всегда частичный. Результатом незавершенного фагоцитоза является иммунологическая презентация антигенов. Фаг, не переваривший до конца свою жертву, представляет (презентует) содержимое своей пищеварительной вакуоли Т-лимфоцитам. Своими иммунологическими рецепторами Т-лимфоциты изучают антигенный состав не до конца переваренной пищи и находят в ней новые антигены, не известные еще лимфоциту. Под влиянием антигенного стимулирования Т-лимфоцит экспрессирует дополнительно недостающие антитела, новые иммунологические рецепторы, которыми он может распознать и поразить патоген, выполняя функцию киллера.

Если патогеном является МБТ, Т-лимфоцит, кооперируясь с моноцитом, активирует его дополнительной иммунологической информацией, передавая моноциту способность к избирательному, адресному хемотаксису, в процессе которого моноцит из всех видов пищи предпочитает только МБТ. Это при том условии, что МБТ является не диетическим продуктом питания. Речь идет о том, что, по-видимому, определенные ограничения в возможностях фагоцитоза со стороны нейтрофилов обусловлены тем, что их лизосомальные ферменты не обладают достаточной широтой действия.

Общеизвестно, что нейтрофил содержит огромное количество протеаз. Если нейтрофил работает в легких, его протеолитические ферменты принято называть эластазой, поскольку они могут повредить избирательно эластические структуры легких, особенно в случае наличия дефицита антипротеазных факторов. Для подавления излишней мощи нейтрофильных протеаз в клинической практике используют препараты, ингибирующие протеолитические ферменты: контрикал, гордокс, аминокапроновую кислоту. Целесообразность применения этих препаратов при острых воспалительных заболеваниях легких продиктована угрозой расплавления легочной ткани нейтрофильными протеазами.

В литературе нет прямых доказательств того, что ферментативные системы нейтрофила рассчитаны на жирную пищу. По всей вероятности, в наборе лизосомальных ферментов нейтрофила липолитических ферментов мало.

Возникает ситуация: органический субстрат МБТ представлен в основном (на 40%) жирами. Белки и полисахариды в абсолютном меньшинстве. МБТ – самая жирная инфекция, с которой может встретиться клиницист. Для завершенного фагоцитоза МБТ необходимо, чтобы лейкоцит-киллер располагал всем «джентльменским набором» лизосомальных ферментов и, в первую очередь, большой мощью липолитических ферментов. Моноцит в этом отношении является полноценным киллером, поскольку он содержит полный набор лизосомальных ферментов.

Принято полагать, что моноцит является макрофагом, а нейтрофил – микрофагом. Этот тезис нуждается в разъяснении. Все лейкоциты, находящиеся в крови здорового человека, не являются фагами. Они — профаги. Так, моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происходят от гемоцитобластов костного мозга. Попав в кровяное русло, они в течение 2-3 суток мигрируют в ткани и превращаются в тканевые макрофаги (ТМ). К числу ТМ относят также альвеолярные макрофаги. Только когда лейкоциты выйдут из кровяного русла и попадут в измененную среду в зону воспаления, они активируют свои биологические функции, в том числе лизосомальные ферменты, в десятки и сотни раз! Именно в этот момент лейкоциты способны атаковать противника, повреждать и разрушать его; они являются киллерами и могут называться фагами. Находясь в здоровой крови (не при сепсисе) лейкоциты пребывают в спокойном состоянии. Они как бы несут боевое дежурство, барражируя границы нашего государства, как патрульные самолеты в воздухе. Они пассивно перемещаются с током крови. Но если вне сосудистой стенки возникает аварийная ситуация, возникает краевое стояние лейкоцита с последующей миграцией его через сосудистую стенку. Лейкоцит постоянно изменяется по мере того, как он входит в контакт с антигенными продуктами. Происходит антигенная стимуляция всех функций лейкоцита. Он становится на боевую тропу. Лейкоциты не проявляют никаких признаков агрессии до тех пор, пока они находятся в гомеостатированной среде — в кровяном русле при постоянном значении рН — 7,40-7,41, нормальной температуре тела.

Таким образом, форменные элементы крови находятся в абсолютно спокойном, латентном состоянии. Но потенциально лейкоциты могут превращаться в грозные микро- и макрофаги, способные защищать организм от агрессивных влияний многих повреждающих факторов.

Таким образом, процесс завершенного фагоцитоза включает следующие этапы.
1. Активацию фагоцитирующей клетки.
2. Хемотаксис фагоцита по направлению к объекту, который вызвал активацию клетки.
3. Прикрепление (адгезия) к объекту фагоцитоза.
4. Поглощение объекта.
5. Переваривание (процессинг) объекта фагоцитоза.

В случае незавершенности процессинга фагоцит экспрессирует на своей поверхности продукты неполного расщепления, сохранившие антигенные свойства. Представление (презентация) антигенов сопровождается доработкой иммунного ответа, в которой принимают главное участие Т-лимфоциты. Поскольку моноцит имеет исключительное значение при туберкулезе, целесообразно проследить поведенческую реакцию моноцита, который вошел в соприкосновение с МБТ.

2. Моноцит
Принято полагать, что уже при первом контакте моноцит фагирует и переваривает МБТ. Но этого, как правило, не случается. Более того, акт пищеварения может быть агрессивным актом. Грызуны нередко поедают сородичей. Но у людей каннибализм не приветствуется. Чем выше организованные отношения между биологическими субъектами, тем у них реже возникает желание съесть друг друга. Поэтому, когда в Киеве на международном совещании по туберкулезу (1999) я услышал доклад американского ученого Сборборо, я был потрясен. Он привел убедительные экспериментальные данные о том, что первоначальная встреча моноцита с классической музейной туберкулезной инфекцией, не измененной воздействием химиопрепаратов, сопровождается тем, что моноцит нежно раскрывает свои объятия и запускает МБТ внутрь своей протоплазмы, предоставляет ей вид на место жительства. Более того, моноцит разрешает МБТ не только жить, но и заниматься репродукцией. В результате многократного деления МБТ в протоплазме этого «злого волка» — моноцита достигается умножение МБТ до 30-40 особей. Представьте себе моноцит, в протоплазме которого развивается колония МБТ, находящаяся в биологическом отношении в симбиозе с моноцитом. Моноцит для чего-то разрешил возбудителю туберкулеза поселиться в своем теле. Симбиоз, представляющий мирное сосуществование латентной туберкулезной инфекции с самым важным представителем клеточного иммунитета — моноцитом, свидетельствует о том, что такие понятия, как латентная инфекция, инфицированность (вираж туберкулиновой чувствительности) без развития клинической формы туберкулеза, нужно рассматривать не только на органном, но и на клеточном уровне. В клиническом аспекте туберкулезная инфекция латентна, если она не вылилась в клиническую форму туберкулеза и проявляется инфицированностью без клинических проявлений. В этих случаях наиболее частой локализацией латентной туберкулезной инфекции является лимфатическая система. По мнению А.Н. Чистовича [49], лимфатическая система является вместилищем туберкулезной инфекции. А.Н. Чистович и В.Г. Штефко разработали учение о лимфогенных фазах первичного туберкулеза. Лимфотропные свойства МБТ способствуют раннему проникновению их вглубь лимфатической системы.

Таким образом, лимфатическая система человека, являясь древней колыбелью МБТ, способствовала возникновению симбионтных отношений МБТ с организмом-хозяином по типу иммунитета толерантности. Длительная персистенция МБТ в лимфатической системе (чаще в лимфоузлах средостения) может сопровождаться клинически обострениями с выходом инфекции из лимфоузлов с развитием лимфогематогенной диссеминации. Возможно и бронхогенное рассеивание туберкулезной инфекции через железисто-бронхиальные свищи при фистулезных формах аденогенного туберкулеза у детей и пожилых людей.

Латентная туберкулезная инфекция может находиться в инкапсулированных очагах – в туберкулемах и в зоне цирротических изменений. Однако возможность длительной персистенции латентной инфекции в мононуклеарах значительно расширяет наши представления о симбиозе МБТ с организмом человека. Приютив МБТ в своей протоплазме, моноцит перестает нуждаться в помощи Т-лимфоцита по контролю за иммунологической ситуацией. Если вдруг МБТ начнет снова экспрессировать новые антигены, угрожать моноциту, например, вследствие чрезмерного размножения накопится большое количество МБТ и для них потребуется много продуктов питания МБТ начнут использовать протоплазму моноцитов.

Если МБТ совсем не токсична для моноцита, то конфликт может произойти вследствие дефицита питательных продуктов. Классические штаммы МБТ по образу дыхания, энергообеспечения и по антигенному составу тождественны организму человека. Поэтому персистенция МБТ в протоплазме моноцита является примером здорового бактерионосительства, симбиоза, полезного двум участникам этого процесса. Такая форма иммунитета известна и описана Медаваром (1953) как явление иммунологической толерантности, включающей способность распознавать антиген и проявлять к нему терпимость.

Но симбионтные отношения могут смениться конфликтом между моноцитом и туберкулезной инфекцией. Реакция конфликта всегда ведет к развитию клинических признаков туберкулеза. Отношения между классическими МБТ и иммунной системой экспериментального животного или человека вначале вполне добрососедские. Только позже, если сепаратный мир нарушается одной из сторон, то между мирными ранее оппонентами возникает конфликт, в результате которого развивается зримая воспалительная реакция, легко выявляемая клинико-рентгенологическими и лабораторными методами исследования. Так возникают все клинические формы туберкулеза, представленные в классификации. Проникновение в биологическую сущность иммунитета толерантности и реакции конфликта дают возможность объяснить многие вопросы профилактики и лечения туберкулеза. На примере иммунитета толерантности, моноцит, допустивший проживание МБТ в своем теле, ведет непрерывный иммунологический мониторинг за поведением МБТ. Как только возникает несоответствие, когда условно «свой» проявляет по каким-то признакам свойства «чужого», моноцит активируется и превращается в грозного противника МБТ. Моноцит активирует свои лизосомальные ферменты и пытается переварить МБТ.

Завершенный фагоцитоз в этом случае вполне может состояться потому, что моменту развития конфликта между моноцитом и МБТ предшествует длительный инкубационный период, в течение которого моноцит успевает полностью изучить антигенный состав персистирующих в нем МБТ и в случае конфликта организовать адекватный иммунный ответ.

3. Иммунитет толерантности

Иммунитет толерантности был изучен Медаваром на животных в период их внутриутробного развития. Нормальный эмбриогенез был бы просто невозможным при отсутствии толерантности иммунной системы матери к своему плоду.

После рождения плода иммунный ответ на воздействие антигена чаще проходит по типу конфликта. Иммунитет толерантности так часто встречался в доантибактериальную эру у инфицированных туберкулезной инфекцией потому, что туберкулезная инфекция самая древняя и она полностью адаптирована к организму человека. Поэтому толерантность к МБТ не нуждается в подкреплении в утробе матери. Иначе можно было бы договориться до того, что мама, привитая вакциной БЦЖ, передает иммунитет плоду. И ребенок после рождения не будет нуждаться в вакцинации БЦЖ. Может, на самом деле, такая опосредованная через организм матери передача противотуберкулезного иммунитета возможна. В опытах Медавара так это все и происходило. Если мать в период вынашивания плода инфицируется или подвергается вакцинации, то иммунный ответ матери по отношению к инфекции выстраивается по сценарию распознавания и терпимости к антигену. Рожденный в этой ситуации плод может обладать высшей, полезной для организма формой иммунитета, зрелого интеллигентного иммунитета, который без скандала решает все взаимоотношения с инфекцией.

МБТ, проникающие в моноциты, попадают как бы в эмбриональные условия. В протоплазме моноцита МБТ вегетируют, размножаются, им там хорошо. Но персистирование МБТ в теле моноцита не означает, что МБТ могут делать все, что им угодно, находясь в теле приютившего их моноцита. Протоплазма моноцита кислая, рН=5-5,5. Это слабокислая, но не щелочная и не нейтральная среда. МБТ кислотоустойчивы. В кислой среде они не погибают. Но даже умеренное закисление очага туберкулезной инфекции оказывает сильное бактериостатическое действие.

Распространено мнение, что при воздействии кислоты ничего с культурой МБТ не происходит. Какой кислоты? Трехпроцентной. Конечно, не 100% кислоты, которой заливают глаза ревнивые жены. В кислой среде МБТ могут персистировать. Они действительно не погибают и не разрушаются, но они не могут проявлять вирулентных и патогенных свойств.

Таким образом, моноциту, приютившему МБТ, не нужно напрягать свои иммунологические способности. Достаточно того, что протоплазма моноцита кислая и поэтому процессы жизнедеятельности персистирующих МБТ снижены до уровня анабиоза. Как они размножаются в состоянии анабиоза, никто не знает. Возможно, существуют какие-то формы репродукции во время сна. Не знаю, как это получается у микробов, они умнее нас. Микробный мир появился задолго до человека, и он старше нас. Уместно напомнить, что митотическая активность лейкоцитов в организме человека достигает самой высокой степени ночью в интервале от 3 до 5 часов. Можно интимные стороны иммуногенеза не анализировать, а ограничиться стандартными трафаретами из практической фтизиатрии. Но именно интеллектуальные изюминки, которые мне по крупицам удалось собрать, представляют большой интерес для мыслящего врача, который хочет чувствовать себя уверенно и желает обрести в полной мере чувство профессионального достоинства.

4. Биотрансформация моноцита

Если моноцит приходит в состояние войны с МБТ, находящимися в нем же, то этот конфликт может привести, прежде всего, к гибели самого моноцита. Это естественно, поскольку наращивание патогенности МБТ может происходить быстрее, чем моноцит успеет мобилизовать свои иммунологические резервы. Но чаще всего моноцит реагирует на возрастание вирулентности МБТ более быстрой активацией своих биологических систем. В присутствии МБТ моноцит не может размножаться обычным путем, т.е. полным разделением клетки. Ядро и все органеллы молодого моноцита, а также его масса в целом будут в два раза меньше. Это может привести к снижению резистентности новорожденного моноцита и его гибели под действием факторов вирулентности МБТ. В присутствии вирулентной инфекции моноцит избирает генетически выработанный резервный путь репродукции, когда он размножается делением ядра без разделения оболочки, протоплазмы и всех структурных элементов. Образуется двухъядерная клетка, которая по всем параметрам в 2 раза больше и сильнее своей предшественницы. Приближается следующий репродуктивный период, и моноцит снова идет по пути внутриклеточной репродукции. Появляется четырехъядерная клетка. После четырех актов размножения в протоплазме многоядерной клетки может быть до 16 ядер. Избрав интенсивный образ жизни, моноцит не отказывается от репродукции перед лицом грозного противника — МБТ, которая ступила на боевую тропу. В данной ситуации моноцит вынужден наращивать и интенсифицировать репродуктивную функцию. И он это делает за счет внутриклеточного разделения ядра. Ведь деление ядра является основным признаком митоза. Произошло разделение ядра, значит акт размножения состоялся. Клетка сохраняет при этом в единстве в пределах общей оболочки и протоплазмы все свои структуры. Она с каждым митотическим актом увеличивается в размерах, превращаясь в гигантскую клетку, которая описана Лангхансом и Пироговым в 1852 году. Ее называют также эпителиоидной, поскольку она напоминает клетки покровного эпителия. Ее следует назвать также многоядерной клеткой. Если моноцит – это мононуклеар, то клетка Пирогова-Лангханса содержит парное число ядер и является полинуклеаром. Причем ядра гигантской клетки вполне самостоятельные, не имеющие сходства с полисегментарным ядром нейтрофила. Такая гигантская клетка обладает невероятной мощью лизосомальных ферментов, ее можно назвать супермакрофагом. Она может фагировать большое количество МБТ (до 40 штук) и переваривать их до конца. Клетка Лангханса обладает способностью к завершенному фагоцитозу. Биотрансформация моноцита в многоядерную клетку происходит вследствие конфликта моноцита с персистирующими в нем МБТ. В этой ситуации моноцит включает полную программу противодействия МБТ. Поскольку схватке иммунной системы с туберкулезной инфекцией предшествует длительный период сожительства моноцита с МБТ, моноцит знает о МБТ абсолютно все. В иммунной памяти моноцита есть полное досье на антигенные свойства МБТ. Поэтому в случае развития моноцита в клетку Лангханса, сразу включается полная программа иммунного ответа, которая обеспечивает гигантской клетке возможность выполнения функции завершенного фагоцитоза.

Таким образом, эффективный, зрелый и до конца завершенный фогоцитоз может осуществляться только клетками Лангханса. На примере образования клеток Лангханса-Пирогова можно наблюдать совершенно уникальное явление клеточной биотрансформации, когда мононуклеарная клетка, хорошо изученная, вдруг начинает расти как опухоль до невероятных размеров, превращаясь в супермакрофаг. Таким образом, моноцит может быть прародителем гигантской клетки. А что еще может быть предтечей клетки Лангханса? Тканевые гистиоциты.

IV. ТКАНЕВОЙ ИММУНИТЕТ

1. Гистиоциты

В паренхиматозных органах, помимо зрелых, имеются молодые недифференцированные клеточные элементы — гистиоциты. В случае повреждения ткани, именно гистиоциты берут первыми на себя функции местного клеточного иммунитета. Они освобождаются от связи с другими органообразующими структурами и принимают участие в фагоцитозе и строительстве тканевых барьеров. Гистиоциты могут в определенных условиях трансформироваться в клетки Лангханса. Гистиоциты являются полипотентными клеточными элементами. В зависимости от ситуации, гистиоциты участвуют в построении любых структур, в том числе стенок сосудов и бронхов, участвуют в тканевом иммунном ответе. Гистиоциты являются тем пластическим материалом, который в зависимости от ситуации может быть использован для построения нормальных тканевых структур и элементов иммунной системы. В случае развития ограниченных очагов туберкулезной инфекции местные тканевые гистиоциты могут первыми принять участие в иммунном ответе, опережая миграцию лейкоцитов гематогенного происхождения. Иммунная функция гистиоцитов заключена в явлении местного тканевого иммунитета.

Любой орган наделен способностью защищать себя подручными средствами. Ими являются гистиоциты. При ряде хронических заболеваний, а также у пожилых людей гистиоцитарные тканевые резервы истощены. В этих случаях в иммунном ответе принимают участие, главным образом, лейкоциты гематогенного происхождения. Если ткань больного органа не содержит потенциальных предшественников гигантских клеток, то эту функцию берут на себя моноциты.

По всей вероятности, местный гистиоцитарный и общий гематогенный моноцитарный иммунитет работают в определенном содружестве. Так, у ребенка или подростка более мощным является местный тканевой иммунитет. Может быть, поэтому первичные формы туберкулеза, возникающие, в основном, в детском возрасте, протекают и заканчиваются благоприятным исходом. Пораженный орган в молодом организме может сам за себя постоять, имея огромные резервы недифференцированных тканевых элементов, способных в борьбе с туберкулезной инфекцией приобретать совершенно новые иммунные функции. Органообразующая функция гистиоцитов в этой ситуации ослабляется. Этим объясняется отставание в физическом развитии детей, находящихся в состоянии хронической туберкулезной интоксикации. При сочетании туберкулеза с хроническим неспецифическим заболеванием, эмфиземой, пневмосклерозом и у больных силикотуберкулезом возникает тяжелая в клиническом отношении ситуация в связи с истощением гистиоцитарных резервов и слабыми возможностями доставки гематогенных источников иммунного ответа, поскольку при диссеминированных заболеваниях легких наблюдаются глубокие изменения в сосудах малого круга кровообращения с нарушением гемодинамики по ишемическому типу. Туберкулез у пожилых людей идет по пути деструкции. Редко заживают деструктивные изменения на фоне эмфиземы, пневмокониоза, ХОЗЛ. Дефицит гистиоцитарного тканевого иммунитета создает предпосылки для развития туберкулеза и неблагоприятного его течения.

2. Туберкулезный бугорок

Туберкулезный бугорок состоит из тканевого барьера, который образован клетками Пирогова-Лангханса, и казеозного центра с находящейся в нем колонией МБТ. В центре любого туберкулезного очага имеется хотя бы небольшой сгусток казеозных масс. Гистологическая верификация туберкулезной этиологии заболевания предполагает выявление участков казеоза, окруженных гигантоклеточной капсулой. Вопрос о происхождении казеоза до сих пор является открытым; именно поэтому он стал предметом дискуссии в кафедральном коллективе ДонГМУ.

Существует мнение, что казеоз — это форма тканевого некроза. Поэтому в литературе термин «казеоз» нередко подменяется словосочетанием «казеозный некроз». Между тем, известно, что казеоз не всегда идет по пути некроза. Небольшие участки казеоза могут неограниченно долго сохраняться в инкапсулированных очагах. Для обоснования происхождения казеоза вернемся к модели иммунного ответа немедленного типа, в которой иммуноглобулин Е, соединяясь с антигеном, образует иммунный комплекс АГ+АТ. В следующей — гистохимической фазе — происходит разрушение тучной клетки вследствие повреждающего действия иммунного комплекса, активирующего лизосомальную систему тучной клетки. Если казеоз состоит из иммунных комплексов, то он может способствовать активации лизосомальных ферментов клеток, входящих в состав гранулемы, что создает условия для распада казеозного очага. Казеоз может идти по пути протеолиза, но это происходит не всегда. При благоприятном исходе туберкулеза очаги казеоза в легочной ткани и лимфатических узлах чаще подвергаются инкапсулированию с последующей петрификацией. Вопрос о происхождении казеоза изучен нами совместно с профессором А.Г. Ярешко и отражен в материалах его докторской диссертации. По нашим данным, казеоз — это нагромождение иммунных комплексов, состоящих из антигенов МБТ и антител. Поскольку эта реакция происходит в оболочке МБТ, последние перестают выделяться в составе казеозных масс. На первый взгляд, трудно представить, почему иммунные комплексы скапливаются гнездно, именно вокруг очага инфекции и как бы замещают собой скопления МБТ. Мы знаем, что иммуноглобулины могут находиться в свободном состоянии в плазме крови. Это пять классов естественных свободно циркулирующих иммуноглобулинов. Но при взаимодействии с инфекцией или каким-то повреждающим фактором иммунная система начинает вырабатывать свои дополнительные глобулины. Их может быть очень много. Значительная часть их поступает в плазму крови, обеспечивая соответствующий титр иммуноглобулинов по отношению, например, к дифтерийной, столбнячной и другим инфекциям.

При туберкулезе ситуация иная. Свободно циркулирующие антитела существенного значения не имеют. Медицине не известны случаи передачи пассивной формы противотуберкулезного иммунитета путем введения пациенту каких-либо компонентов плазмы крови, взятой от лиц, иммунных к туберкулезной инфекции. Так, например, не представляется возможным предотвратить возникновение туберкулеза или оказать существенное влияние на тяжесть течения заболевания путем использования любых фракций плазмы крови, взятой от иммунных к туберкулезной инфекции людей.

3. Особенности иммунного ответа при туберкулезе

В иммунном ответе на туберкулезную инфекцию решающую роль играет клеточное звено. В процессе взаимодействия лейкоцитов с туберкулезной инфекцией происходит изменение их чувствительности, аллергическая перестройка, которая чаще проявляется повышенной, гиперергической формой реагирования. Особенно ярко этот феномен выражен на примере бронхиальной гиперреактивности у больных бронхиальной астмой. Поверхность иммунных лимфоцитов и моноцитов обладает гиперчувствительностью. За счет гиперчувствительности иммунных клеток формируется определенная тропность их к иммуноглобулинам, которые образовались в процессе формирования иммунного ответа. Лимфоциты и моноциты, находящиеся в состоянии гиперреактивности, активно сорбируют на своей поверхности тропные к ним иммуноглобулины. Этот феномен впервые был описан Boyden (1959). Иммунные моноциты, обладающие гиперчувствительностью замедленного типа, способны собирать на своей поверхности большое количество иммуноглобулинов против МБТ. Такой моноцит, вооруженный полным арсеналом специфических антител, приходит в зону очага туберкулезной инфекции не только для того, чтобы штучно фагировать МБТ, участвовать в строительстве тканевых барьеров, вызывать отторжение поврежденной ткани с образованием каверны. Иммунный моноцит, сближаясь с инфекцией вследствие избирательного хемотаксиса и адгезии, обстреливает ее иммуноглобулинами. Он идет, как танк с автоматчиками на броне. Танк не идет на окопы первым. Вначале позицию занимают автоматчики.

На модели иммунного ответа при туберкулезе можно наблюдать высшую форму иммунного реагирования. Мы отметаем полностью противоречие между иммунитетом гуморальным и клеточным. Известно, что все факторы гуморального иммунитета образуются в результате экспрессии гуморальных факторов соответствующими иммунными клетками.

По существу, все жидкости организма наполнены бактерицидными веществами лейкоцитарного происхождения. К ним относятся цитокины, иммуноглобулины, лизосомальные ферменты (лизоцим, эластаза), лактоферрин, блокирующий железо в микробной клетке. Поскольку МБТ — аэробы, эффект связывания лактоферрином железа, входящего в состав внутриклеточных дыхательных ферментов (гемин-фермента и цитохромов), может сопровождаться бактериостатическим действием в результате нарушения аэробных процессов в МБТ. Подобным образом действует и трансферрин — сывороточный b-глобулин, содержащийся в фагоцитах. Лактоферрин блокирует железо в микробной клетке. Что это значит для МБТ, учитывая ее высокую зависимость от кислорода? Аэробное дыхание без участия дыхательных ферментов невозможно. Гемин-фермент и 17 дыхательных ферментов в цепи цитохромов. Каждый их них в своем составе содержит крупицу железа. Все дыхательные ферменты построены по образу и подобию гемоглобина. Это белок + железо. И если иммунная клетка экспрессирует через свою поверхность лактоферрин, который блокирует железо, то выключается цепь дыхательных ферментов, нарушается клеточное дыхание и энергообеспечение МБТ. Блокада железа, входящего в систему дыхательных ферментов, предотвращает развитие в МБТ разрушительных процессов по типу респираторного взрыва. МБТ не погибают, но переходят в неактивное состояние, которое в клиническом эквиваленте соответствует латентному микробизму. И это лучший исход для больного. Если при туберкулезе клеточный ответ достиг высочайшего уровня, и в нем участвуют «танковые войска» — моноциты, то надо подчеркнуть, что гуморальный иммунитет своим достаточно полным насыщением до разрешающего титра иммуноглобулинов и других компонентов обязан, прежде всего, моноцитам. Способностью подпитывать гуморальный иммунитет, по-видимому, обладают гигантские клетки Лангханса, поскольку они моноцитарного происхождения. Иммунный ответ на МБТ в динамике выглядит следующим образом. Моноцит, вооруженный иммунологическими рецепторами, сближается с МБТ. Антитела, которые рыхло удерживаются на поверхности моноцита, уходят на соединение с антигенами МБТ, как магнитные торпеды к металлической обшивке корабля. Образуются комплексы антиген + антитело, которые постепенно укрывают поверхность МБТ белковым налетом. Формируется внешняя белковая оболочка, надежно изолирующая МБТ от внешней среды. Следствием блокады МБТ является нарушение газообмена и энергообразования, затихание биологической активности МБТ с переходом инфекции в состояние персистенции.

Поэтому казеоз — это результат иммунного взаимодействия антигена с антителом. Но эта реакция происходит гнездно, в очагах туберкулезной инфекции. Лимфоциты и моноциты доставляют к местам скопления МБТ огромное количество антител, сбрасывают их на очаг туберкулезной инфекции и могут дальше не участвовать в фагоцитозе и образовании тканевого барьера. Моноцит может уйти для дополнительной зарядки иммунной информацией. Но, как правило, моноцит, отработав первую фазу иммунного ответа и сформировав первый барьер — белковый, не уходит с поля боя.

Тканевый моноцит, наделенный функцией избирательного хемотаксиса, изменить свою иммунологическую ориентацию уже не может. Он предпочитает находиться в зоне очага туберкулезной инфекции, которую он знает, с которой моноциту интересно работать потому, что на его поверхности есть специфические рецепторы и антитела, детерминированные на соединение с антигенами МБТ. В конечном итоге, если скопление МБТ будет покрыто толстым слоем белковых комплексов, очаг туберкулезной инфекции будет белого цвета. Принято считать, что казеоз напоминает обезжиренный творог. Но ведь это и есть денатурированный белок.

4. Комплекс антиген + антитело

Комплекс антиген + антитело называют иммунным комплексом. Эта терминология нуждается в расшифровке. Комплекс антиген + антитело иммунного происхождения, но никакими иммунными свойствами, кроме свойства чужеродного белка и инородного тела, этот комплекс не обладает. В дальнейших иммунных реакциях этот комплекс участия не принимает. Это белковый мусор, но надо, ради справедливости, сказать: чтобы убрать этот «мусор», организму нужно потрудиться. Если иммунных комплексов образовалось немного, они могут быть успешно фагированы лейкоцитами, в том числе нейтрофилами. При чрезмерном накоплении иммунных комплексов они могут активировать лизосомальные ферменты лейкоцитов и клеток окружающих тканей, способствуя расплавлению казеозных масс и развитию легочной деструкции. Образование казеоза предполагает вероятность его последующего некроза подобно тому, как в иммунном ответе немедленного типа образование комплекса IgE + антитело сопровождается распадом тучной клетки. Казеоз не является болезнью, он представляет собой первую иммунологическую фазу иммунного ответа. Эта первая фаза иммунного ответа замедленного типа напоминает иммунологическую фазу иммунного ответа немедленного типа. Но только напоминает. Реакция немедленного типа обеспечивается структурами врожденного характера (тучной клеткой и IgE), которые не нужно вырабатывать в процессе длительного взаимодействия с повреждающим фактором. А ведь образованию казеоза предшествует длительный инкубационный период туберкулезной инфекции, мобилизация гуморального и клеточного иммунитета. И когда плазма крови оказывается насыщенной атителами против антигенов МБТ, происходит довооружение моноцитов.

Иммунокомпетентные моноциты, находящиеся в состоянии гиперсенсибилизации, сорбируют своей поверхностью антитела и, используя избирательный хемотаксис, доставляют иммуноглобулины в очаг туберкулезной инфекции для того, чтобы нейтрализовать антигены МБТ. Внешние проявления иммунологической фазы ответа немедленного и замедленного типа имеют общие черты. Образование комплекса антиген + антитело такое, как при пыльцевой аллергии у больных поллинозом. Но в иммунном ответе замедленного типа моменту взаимодействия антител с антигенами МБТ предшествует большой период подготовки этого совершенно изумительного иммунного акта. Частичная повторяемость элементов иммунного ответа немедленного типа в модели клеточно-гуморального иммунитета доказывает, что в природе ничто не создается впервые, обычно все условно новое повторяет то, что было, но на другом, более совершенном уровне.

Реакция немедленного типа может протекать остро по типу анафилактического шока, когда антигены вылавливаются антителами, сидящими на поверхности клеточных и сосудистых мембран. В этом случае развивается системная сосудистая реакция, лежащая в основе патогенеза анафилактического шока. Иммунологическая фаза клеточного ответа реализуется в очаге инфекции на локальном уровне. В этом существенное отличие. Результатом такого избирательного и локального реагирования на туберкулезную инфекцию является образование гранулем, представляющих собой круглые инфильтраты, в которых клеточно-пролиферативная фаза воспаления преобладает над экссудативной. В зависимости от преобладающего состава различают гранулемы лимфоцитарные, моноцитарные и гигантоклеточные. Это разные гранулемы? Нет. Это одна и та же гранулема на разных стадиях ее развития. На раннем этапе развития гранулема построена исключительно из лимфоцитов, но в центре ее уже имеется казеоз, покрывающий скопление МБТ. Лимфоциты заняты, в основном, изучением иммунологической ситуации в очаге инфекции и не принимают активного участия в фагоцитозе МБТ. На втором этапе развития гранулемы ее клеточный состав представлен, в основном, моноцитами, на третьем этапе зрелая гранулема представляет собой туберкулезный бугорок, построенный, в основном, из гигантских эпителиоидных многоядерных клеток Лангханса. В первой фазе развития гранулема рыхлая, в ней преобладает экссудативная форма воспаления, и плотность клеточного состава гранулемы невелика. Помимо развития клеточной кооперации, происходит образование тканевого барьера, в нем преобладает клеточно-пролиферативная форма воспаления, которая в дальнейшем завершается фиброзной трансформацией бугорка с отложением в него солей извести. Петрификация очага туберкулезной инфекции сопровождается прочным излечением от туберкулеза. В условиях полной изоляции от источников питания и кислорода МБТ погибают либо подвергаются дегенеративным изменениям, превращаясь в ультрамелкие L-формы МБТ [11].

5. Взаимоотношения между клеточным и гуморальным иммунитетом

Какие взаимоотношения складываются в организме между клеточным и гуморальным иммунитетом? Хорошие. Гуморальный иммунитет является продуктом жизнедеятельности иммунных клеток. Между тем, в историческом аспекте учение о клеточном (И.И. Мечников, 1908) и гуморальном (П. Эрлих, 1908) иммунитете казалось несовместимым. Согласно гипотезе Boyden (1959), реакции гиперчувствительности замедленного типа, реализуемые на клеточном уровне, и антителообразование являются конкурирующими феноменами, поскольку свободно циркулирующие антитела могут взаимодействовать с МБТ, препятствуя выходу на них макрофагов. Теория Boyden (1959) объясняет тот поразительный факт, что при лечении больных туберкулезом антибактериальными препаратами (АБП) анафилактический шок не встречается. Это при условии, что многие АБП вводят и парентерально. В тех случаях, когда смертельные осложнения все же возникают, оказывается, что у больного туберкулеза не было. Так погиб от синдрома Лаэла больной силикозом из г. Шахтерска. Больной погибал в страшных мучениях от острейшей формы некротического воспаления кожи, слизистых, серозных оболочек и всех биологических мембран в кишечнике, в почках, в легких. Это пример полного конфликта иммунной системы с антигенными свойствами препаратов. Антибактериальные препараты ему назначали по относительным показаниям. Посмертно признаков туберкулезной инфекции не выявлено. При наличии активного туберкулеза можно давать любые препараты, не рискуя вызвать аллергические реакции анафилактоидного типа. Это потому, что при наличии напряженного клеточного иммунитета в организме больного туберкулезом имеется большая поверхность сенсибилизированных моноцитов, способных сорбировать вновь образованные антитела. Разрешающая концентрация свободно циркулирующих антител не достигается, и анафилактический шок становится практически невозможным.

Я посчитал возможным заострить внимание на этой проблеме потому, что, работая в России, я был невольно участником грандиозного «эксперимента» по широкомасштабному применению максимально переносимых доз изониазида экспресс-методом, когда раствор изониазида в дозе 1,2 вводили внутривенно струйно. Эту методику предложил профессор И.М. Бондарев (1974). По приказу МЗ РФ этим методом было охвачено более 70% всех впервые выявленных больных туберкулезом легких. В результате огромная Россия была буквально залита изониазидом внутривенно. И никто не умер, несмотря на то, что вводили большие дозы изониазида, до 1,2 г! Хотя при этом И.М. Бондарев лукавил. Он рекомендовал одновременно с изониазидом вводить витамин В6 , зная наверняка, что пиридоксин является антидотом изониазида и при совместном применении инактивирует часть сверхдозы изониазида.

По мнению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), основным оружием в борьбе с туберкулезом, особенно в период эпидемии, остается антибактериальная полихимиотерапия. Ни в одной отрасли медицины, кроме фтизиатрии, не используют так много антибиотиков и не применяют столь продолжительные курсы полихимиотерапии. Несмотря на это, анафилактоидные реакции в процессе химиотерапии туберкулеза практически не встречаются.

Я хочу оговориться: лекарственные препараты могут вызывать тяжелые токсико-аллергические реакции. Мы это знаем, так как кафедра в течение 15-ти лет занималась изучением побочных реакций антибактериальных препаратов на различные функции организма больного [5, 30, 34, 37]. Особенностью этих реакций организма больных туберкулезом было то, что они всегда проходили по замедленному типу. Это органные повреждения, которые протекают по типу хронического воспалительного процесса. Они никогда не трансформируются в анафилактоидные реакции. Эти наблюдения позволяют утверждать, что между гуморальным и клеточным иммунитетом могут быть и антагонистические отношения. И современная иммунология это подтверждает. Когда мы спекулятивно заявляем, что у больного иммунодефицит, надо делать поправку и расшифровывать, что мы имеем в виду дефицит клеточного звена иммунитета. Если у этого больного исследовать гуморальные факторы, они почему-то оказываются выше нормы. Мне тоже было не ясно — почему? Ведь гуморальные факторы вырабатываются лейкоцитами. Если клеточный иммунитет не состоятелен, то и гуморальный должен быть не в лучшем виде. Оказывается — нет. Почему? Мы снова не договариваем и сами себя обманываем. Необходимо расшифровывать, о каких гуморальных факторах идет речь. Если в плазме крови больного определяют избыточное содержание иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, то это может быть следствием аутоиммунных процессов на фоне депрессии клеточного звена иммунитета. В соответствии с клонально-селекционной теорией Фрэнка Бернета (1964) лейкоциты распознают и уничтожают «чужие» клетки, рожденные с генетическими отклонениями, поддерживая гомеостаз в организме на клеточном, субклеточном и гуморальном уровнях. При недостаточности клеточного иммунитета санитарная функция лейкоцитов отсутствует. Происходит загрязнение организма продуктами, обладающими антигенными свойствами. Начинается интенсивная выработка поливалентных антител. Происходит усиленная выработка В-лимфоцитов и ускоренная продукция иммуноглобулинов. При этом повышается титр естественных иммуноглобулинов и создается ложное представление о хорошем состоянии гуморального иммунитета. Л.М. Модель [24] утверждал, что иммунитет при туберкулезе — это особое биохимическое состояние жидких сред организма. Теперь мы связываем эти особенности иммунного организма с цитокинами, адгезивными молекулами и другими ранее неизвестными факторами гуморального иммунитета. Но ведь точную установку дал Модель. Он не имел в виду иммуноглобулины. Он говорил о биохимическом состоянии организма на молекулярном уровне. Это, в первую очередь, протеолитические ферменты, лактоферрин, интерфероны, комплемент, адгезивные молекулы. Именно это молекулярное звено является базисом гуморального иммунитета, а не только иммуноглобулины и В-лимфоциты. Белковый фрагмент гуморального иммунитета на фоне дефицита в клеточном звене высок. При больших повреждениях ткани на фоне тяжело протекающих форм туберкулеза в организме больного накапливается большое количество продуктов некробиоза, обладающих сильным антигенным влиянием (аутоантигены). Возникают аутоиммунные реакции. Им, как правило, сопутствует недостаточность клеточного иммунитета. В соответствии с элементарной логикой, гуморальное звено на фоне клеточного дефицита также должно быть на низком уровне, поскольку все факторы гуморального иммунитета вырабатываются лейкоцитами. Но, оказывается, только белковая часть гуморального иммунитета, зависящая от иммуноглобулинообразующей функции В-лимфоцитов, остается на высоком уровне. Ферментативная и бактерицидная функции плазмы крови будут снижены, поскольку они находятся в полном соответствии с функциональными возможностями иммунокомпетентных клеток. Иммунитет к туберкулезной инфекции может проявляться невосприимчивостью и толерантностью. Это не совсем тождественные понятия. Примером иммунитета невосприимчивости является иммунитет человека к МБТ мышиного типа и МБТ холоднокровных животных. Примером иммунитета устойчивости является, как раньше считали, абсолютный иммунитет, который имеется у белых крыс. Ганс Селье развенчал этот миф. Оказалось, что если крысу, обладающую сильным врожденным иммунитетом с высокой степенью устойчивости к МБТ, обработать большими дозами кортикостероидов, у них развиваются такие же генерализованные формы туберкулеза, как у гвинейских морских свинок. Трудно сказать, каков механизм высокой устойчивости крыс к туберкулезной инфекции. Может, здесь возникает симбиоз по теории Медавара (1953): иммунитет толерантности, который предполагает распознавание и терпимость к антигену. Возможно, организм крысы является неблагоприятной средой для развития МБТ. Ведь организм хозяина — носителя инфекции — является внешней для микроба средой обитания.

V. РАННИЙ ПЕРИОД ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ

1. Патогенез

Ранний период туберкулезной инфекции возникает на фоне первичного инфицирования МБТ. Он включает инкубационный (доаллергический) период и период клинических проявлений первичного туберкулеза в форме ранней туберкулезной интоксикации, первичного туберкулезного комплекса, туберкулеза внутригрудных лимфоузлов и в редких случаях — генерализованного туберкулеза. У подавляющего числа впервые инфицированных пациентов период ранней туберкулезной инфекции не сопровождается клиническими проявлениями туберкулеза, а ограничивается лишь иммунной перестройкой организма.

Ранний период туберкулезной инфекции сопровождается лимфогенным ее распространением из легочной ткани до внутригрудных лимфоузлов. Преодолевая лимфатический барьер, туберкулезная инфекция может попадать в систему малого и большого кругов кровообращения, создавая угрозу развития генерализованных форм первичного туберкулеза, при которых, наряду с поражением легких, наблюдаются экстраторакальные локализации туберкулеза. Наклонность первичной инфекции к ранней лимфогематогенной диссеминации изучена З.А. Лебедевой, 1952, [21]. Она разработала теорию, объясняющую патогенез раннего периода туберкулезной инфекции. З.А. Лебедева [21] провела очень элегантный для своего времени эксперимент с МБТ, меченными радиоизотопами. Заражение опытных животных мечеными МБТ проводилось различными путями: аэрогенно, подкожно, внутривенно и внутрибрюшинно. Прижизненное радиометрическое исследование различных органов экспериментальных животных показало, что уже через 30 минут введенные МБТ выявлялись во всех органах и тканях и, особенно, в лимфоидной ткани и иммунокомпетентных органах (тимус, костный мозг). Это явление получило название «период ранней бактериемии». Несмотря на раннюю генерализацию первичной туберкулезной инфекцией, клинико-рентгенологические проявления ее в подавляющем большинстве случаев наблюдаются в легких.

Концепция Лебедевой пришла в противоречие с теорией «входных ворот» аэрогенной туберкулезной инфекции. Сторонники теории «входных ворот» полагали, что туберкулезная инфекция, учитывая наиболее частый аэрогенный путь заражения, реализует себя в виде первичного инфильтрата в легких. По мере накопления инфекционного материала в легочной ткани избытки инфекции распространяются по лимфатическим сосудам легких во внутригрудные лимфоузлы, приводя к формированию первичного туберкулезного комплекса. Генерализацию инфекции рассматривали как исключительное явление, возникавшее в редких случаях массивного инфицирования на фоне несостоятельности барьерной функции лимфатической системы легких и неадекватности иммунного ответа.

Лебедева объяснила патогенез ранней бактериемии отсутствием противотуберкулезного иммунитета в момент инфицирования. Поскольку иммунная система человека при первой встрече с туберкулезной инфекцией ничего не знает о ней, то МБТ проникают везде с током крови, не встречая никакого сопротивления. Позже, когда созревает иммунный ответ, оказывается, что он формируется в разных органах не в одно и то же время.

Известно, что все внелегочные локализации туберкулеза вместе взятые составляют не более 10%, в то время как легочный туберкулез в структуре общей заболеваемости достигает 90% случаев. Эту закономерность легко объяснить с позиции теории «входных ворот», имея в виду преобладание аэрогенного пути инфицирования у человека. Но из теории Лебедевой следует, что на раннем этапе туберкулезной инфекции, независимо от локализации входных ворот, происходит равномерное расселение возбудителя, и у всех органов появляются равные возможности реализовать гематогенный засев в клиническую форму любой локализации. Но на практике получается по-иному.

Клинико-рентгенологические формы возникают после окончания инкубационного (доаллергического) периода на этапе становления зрелого клеточного иммунного ответа. Инкубационный период для туберкулеза легочной локализации составляет 6-8 недель, а для органов, которые редко болеют туберкулезом, инкубационный период значительно больше.

Филогенетически сложилось таким образом, что входными воротами туберкулезной инфекции в подавляющем большинстве случаев являются легкие. Поэтому первая структура, которая в организме инфицированного человека распознает туберкулезную инфекцию и будет накапливать иммунологическую информацию в механизмах врожденного клеточного иммунитета, являются легкие, выполняющие роль входных ворот в условиях аэрогенной инвазии МБТ. Другие органы не всегда загружаются туберкулезной инфекцией, поэтому в них иммунные механизмы тренируются реже; в них менее прочная иммунологическая память. Поэтому для «воспоминания», для восстановления иммунологической памяти о прошлых контактах с МБТ этим органам требуется больше времени.

Инкубационный период туберкулеза внелегочной локализации более продолжительный. Поэтому первые морфологические проявления туберкулеза возникают в легких и внутригрудных лимфатических узлах.

2. Любекская трагедия

В истории фтизиатрии всем известна Любекская трагедия. Новорожденным детям вместо вакцины БЦЖ, которую тогда давали энтерально с молоком матери, ввели ошибочно живую вирулентную культуру МБТ. Все дети вместо прививки получили совершенно смертельную дозу МБТ. Оказалось, что они не все умерли. То есть понятие «смертельная доза» весьма относительно. Было установлено впервые, что новорожденные дети уже в первые дни жизни имеют мощный врожденный противотуберкулезный иммунитет. Все дети были инфицированы per os. В соответствии с теорией входных ворот, ожидаемый первичный комплекс должен был сформироваться в кишечнике и мезентериальных лимфоузлах. Между тем, у большинства детей первые морфологические признаки первичного туберкулеза развились в легких и внутригрудных лимфоузлах. Во всех случаях первичный туберкулезный комплекс протекал осложненно и сопровождался гематогенной диссеминацией.

Несмотря на генерализацию инфекции, наибольшие изменения выявлены именно в легких, хотя зоной входных ворот при энтеральном пути заражения были органы брюшной полости. Изучая и анализируя опыт Любекской трагедии, ученые постепенно подошли к тому, что легкие, филогенетически гиперсенсибилизированные к туберкулезной инфекции, включают иммунные механизмы значительно раньше других органов.

Учение о зонах гиперсенсибилизации легких к туберкулезной инфекции развивал отечественный ученый В.А. Равич-Щербо [40]. Феноменом гиперсенсибилизации определенных зон легких Равич-Щербо объяснил также избирательную локализацию очагов туберкулезной инфекции в 1-м, 2-м и 6-м сегментах. Концепция Лебедевой о ранней гематогенной диссеминации туберкулезной инфекции расшатала фундамент учения о «входных воротах» инфекции. Лебедева доказала, что, независимо от локализации входных ворот, первичное инфицирование сопровождается ранней бактериемией. Столь быстрое (уже в течение 30-ти минут) распространение первичной инфекции свидетельствует о прозрачности входных ворот для МБТ и полном отсутствии механизмов иммунитета при первой встрече с инфекцией.

3. Особенности первичного туберкулеза

Важной особенностью первичного туберкулеза является чрезвычайная редкость распада в зоне воспалительного процесса. Первичная каверна вследствие распада легочного компонента первичного комплекса — большая редкость. Ее развитие возможно только у вакцинированных детей и подростков. У невакцинированных детей деструктивные формы первичного туберкулеза практически не развиваются. Это объясняется тем, что первичный иммунный ответ проявляется реакциями немедленного типа. Когда созревает клеточная фаза иммунного ответа при первичном туберкулезе, то в ней принимают участие прежде всего Т-лимфоциты, которые выполняют не только функцию сборщиков иммунной информации, но и могут быть киллерами. Поэтому инфильтрат у ребенка или подростка представляет собой чаще лимфоцитарную гранулему.

При параспецифических формах экссудативного плеврита клеточный состав плевральной жидкости на 90-95% состоит из лимфоцитов. Лимфоцитоз крови весьма характерен для первичных форм туберкулеза, особенно у детей. И хотя у детей вообще количество лимфоцитов больше, чем у взрослых, при первичном туберкулезе лимфоцитоз выходит за границы возрастной нормы.

Из литературы известно, что дети — лимфатики. А.Н. Чистович [49] указывал на то, что туберкулезная инфекция лимфотропна, а, следовательно, если дети — лимфатики и туберкулезная инфекция лимфотропна, то по существу иммунная система детей и подростков располагает огромной емкостью, являясь «вместилищем» туберкулезной инфекции по Чистовичу. Она как бы создана для восприятия лимфотропной инфекции.

Однако иммунная система редко бывает «страдательным деепричастием». Она имеет очень мощные механизмы защиты. В этом случае ранняя бактериемия по Лебедевой может привести к 2-м результатам. В случае осложненного развития туберкулеза возникают генерализованные формы туберкулеза: милиарный, подострый диссеминированный туберкулез. При неосложненном течении туберкулеза происходит обратное развитие первичного туберкулезного комплекса с последующей петрификацией легочного и железистого компонентов первичного туберкулезного комплекса. При развитии первичного туберкулеза по 1-му варианту создается прецедент угрозы жизни ребенка вследствие ранней гематогенной диссеминации МБТ на фоне незрелого иммунитета.

Первичная туберкулезная инфекция всегда застает человека в неподготовленном состоянии, создавая реальную угрозу неблагоприятного исхода. Но чаще всего этого не происходит потому, что инфекция, попадая в лимфоидную систему и иммунные органы, вызывает антигенное стимулирование лимфоузлов, сопровождающееся накоплением иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Лимфоциты вырабатываются, как и все клетки периферической крови, в костном мозге из стволовых клеток — гемацитобластов. Но те популяции лимфоцитов, которые стали тканевыми, поселились, получив «прописку» в лимфоузлах, являются базисным резервом для очень мощного ответа клеточного звена иммунной системы, если это понадобится. Митотическое умножение лимфоидных элементов под влиянием антигенного стимулирования может идти в геометрической прогрессии. Инфекция, попадая в лимфатическую систему, обживается в ней, не встречая серьезного противодействия, так как продолжается инкубационный период.

В периоде инкубации инфекция бурно размножается. Это сопровождается накоплением в иммунной системе антигенного материала, стимулирующего митотическую и иммунокомпетентную функции лимфоцитов. Размножение лимфоцитов в результате антигенного стимулирования, по-видимому, может опережать темпы накопления микробной популяции. В этом случае туберкулез может пойти по абортивному варианту. Ведь первичные формы туберкулеза чаще всего заканчиваются спонтанным выздоровлением.

Кажущаяся незащищенность организма (она на самом деле имеет место в инкубационном периоде туберкулеза) в конечном итоге способствует тому, что первичная инфекция, расселяясь по организму, проигрывает сражение потому, что прямым следствием ранней диссеминации МБТ является синхронное включение всех центральных и периферических иммунных систем, мобилизация их на мощный иммунный ответ клеточного типа, в котором принимают участие моноциты, тканевые гистиоциты и гигантские клетки Лангханса.

4. Отличия вторичных форм туберкулеза от первичных форм

Вторичные формы туберкулеза отличаются от первичных форм тем, что туберкулезный процесс вначале ограничен небольшим участком в пределах сегмента легкого. Формируется локальная форма туберкулеза. Лимфогенное распространение процесса не характерно для вторичного туберкулеза, за исключением остропрогрессирующих форм типа лобита и казеозной пневмонии.

Клиническим выражением вторичного туберкулеза является очаговый и ограниченный инфильтративный туберкулез, туберкулема, и даже фиброзно-кавернозный, но сравнительно ограниченный. Лимфогенный путь распространения инфекции закрыт, так как лимфатическая система является не просто шоссейной дорогой, по которой можно двигаться с большой скоростью. Лимфатические сосуды и лимфоузлы являются иммунными органами, и если они уже однажды выработали меры противодействия туберкулезной инфекции, то в этом случае лимфатическая система, сохраняя иммунологическую память, обладая барьерной функцией иммунитета, становится непроходимой для МБТ. Если инфекция попадает в лимфатические сосуды, они смыкаются, в полном смысле строят клеточные баррикады на пути инфекции.

Практически противодействие туберкулезной инфекции начинается в зоне входных ворот в случае аэрогенной суперинфекции либо в зоне старого очага туберкулеза в случае его реактивации при обострении и рецидиве заболевания. Методологическое объяснение этого феномена было сделано в 1891 году Р. Кохом. Когда вторичная туберкулезная инфекция проникает в организм и пытается в нем распространяться, иммунная система ее дальше порога не пускает. Поэтому основные пути возможного распространения инфекции — лимфо-гематогенный и контактный — закрыты. Блокада лимфатической системы сопровождается выключением ее дренажной функции, что ведет к накоплению микробной популяции в Locus morbi с развитием ограниченной формы туберкулеза.

Важной особенностью вторичного туберкулеза является сокращение продолжительности латентной фазы иммунного ответа до 48-72-х часов. Эта закономерность ярко иллюстрирована моделью иммунного ответа на внутрикожное введение туберкулина — пробой Манту. При вторичном туберкулезе изначально имеется высокая степень напряженности клеточного иммунитета. Постоянная готовность клеточного иммунитета к сопротивлению приводит к тому, что инфекция, проникая повторно в легкие, не имеет тенденции к генерализации.

Существуют две основные формы воспалительного процесса: экссудативная и клеточно-пролиферативная. Иммунный ответ немедленного типа проявляется, в основном, экссудативным воспалением. Морфологическим выражением иммунного ответа замедленного типа является клеточно-пролиферативная форма воспаления. В раннем периоде первичной инфекции преобладает экссудативная форма воспаления, которая развивается по сценарию иммунного ответа немедленного типа.

Первичные формы туберкулеза склонны к спонтанному излечению, вторичные — нет. Это потому, что при первичном туберкулезе в борьбе с инфекцией принимает участие вся иммунная система человека, включая и кроветворные органы (костный мозг), а в борьбе с локальной инфекцией при вторичном туберкулезе участвуют только те ткани, которые поражены заболеванием.

Возникает трудный вопрос: каким образом ткань, например, 1-го сегмента легкого, будет сопротивляться очагу туберкулезной инфекции? За счет своих гистиоцитарных элементов, если они имеются. Вторичные формы туберкулеза чаще достаются взрослым и пожилым людям, которые нередко болеют сопутствующими хроническими заболеваниями легких. Пластических клеточных камбиальных резервов в таких легких нет или их недостаточно. В этом случае небольшой очаг туберкулеза развивается в инфильтрат, идет по пути деструкции и бронхогенной диссеминации.

Тенденция к прогрессированию заболевания присуща вторичному иммунологическому периоду потому, что реакция отторжения заложена в патогенезе клеточного иммунитета. При доброкачественном варианте течения вторичного туберкулеза организму удается изолировать очаг инфекции путем строительства мощных тканевых барьеров и выключения дренажной функции лимфатической системы. Явления интоксикации и бактериемия у этих больных не встречаются. Признаки активности туберкулезной инфекции отсутствуют. При вторичном туберкулезе организм отграничивает участок воспаления и предоставляет его самому себе. Он может пойти по пути заживления только в том случае, если вокруг имеется большое количество здоровой легочной ткани. Инфильтрат, расположенный в кортикальном слое легкого, субплеврально, редко заживает. При такой локализации инфильтрат не рассасывается, он чаще трансформируется в туберкулему или фиброзную полость. По краю легкого практически нет легочной ткани, а, следовательно, нет камбиальных элементов.

Периферия легкого функционирует активно как респираторный орган, она занята газообменом. Паренхима, насыщенная гистиоцитами, находится в массе легочной ткани. Поэтому если туберкулезный инфильтрат развивается в глубине легочной ткани, то это хорошо. В свое время глубокое расположение полости рассматривалось как оптимальное для лечения больного искусственным пневмотораксом.

Таким образом, глубинные различия первичных и вторичных форм туберкулеза строятся на особенностях иммунного состояния. Явления интоксикации и общие симптомы заболевания выражены больше при первичном туберкулезе, если он проходит по осложненному варианту. Локальные симптомы (кашель с мокротой) при первичном туберкулезе практически не встречаются. При вторичном туберкулезе, наоборот, первое место принадлежит локальным бронхолегочным симптомам, особенно у больных с деструктивным туберкулезом и поражением дыхательных путей туберкулезным процессом.

В каких случаях мы имеем право говорить о первичном туберкулезе: первичном комплексе или туберкулезе внутригрудных лимфоузлов? Если ребенок никогда не встречался с туберкулезной инфекцией и не подвергался вакцинации БЦЖ и ревакцинации. Ребенок, вакцинированный хотя бы однажды, приобретает стойкую гиперчувствительность к туберкулезной инфекции, поскольку вакцина БЦЖ получена из бычьего штамма МБТ. Диагноз первичного туберкулеза у вакцинированного ребенка является абсурдом. Ведь вакцинацию делают для того, чтобы изменить характер иммунного ответа, чтобы первичную встречу с вирулентной ТБ инфекцией заменить первичной вакцинацией. И позже закрепить достигнутый иммунитет еще 2-мя, 3-мя ревакцинациями в 7-, 14- и 18-летнем возрасте. О каком первичном туберкулезе можно говорить, если ребенок владеет поствакцинальным иммунитетом? Поэтому в настоящее время патоморфоз туберкулеза, который наблюдается и у взрослых людей во вторичном иммунном периоде, особенно яркий у детей и подростков при так называемых условно первичных формах туберкулеза.

Первичный туберкулез в настоящее время может быть только у тех детей и подростков, которые по каким-то причинам были отведены от вакцинации, не были инфицированы и в течение всей жизни отрицательно реагировали на внутрикожное введение туберкулина. Мы на многие явления закрываем глаза, или мы устали, или так легче жить, повторяя старые истины и не видя отрицательной действительности. Загляните в детское и единственное в Украине специализированное подростковое отделение нашей клиники. Когда еще наблюдалось такое количество деструктивных форм туберкулеза у детей и, особенно, у подростков? Никогда. Я за 40 лет работы фтизиатром не видел такого количества кавернозного туберкулеза с бактериовыделением, какое вижу сейчас. Почему это так? Да потому, что вакцинация БЦЖ, которая проводится в настоящее время внутрикожным методом, насчитывает немного времени. Я еще застал время, когда вакцину БЦЖ вводили энтерально по методу Деасиса. Эта вакцина поступала в кишечник и в большинстве случаев не обеспечивала развития поствакцинального иммунитета. Поэтому туберкулез у детей и подростков протекал чаще с чертами истинного первичного туберкулеза.

Внутрикожное введение вакцины гарантирует изменение иммунного ответа у всех привитых детей. Развитие поствакцинального иммунитета приводит к тому, что все случаи туберкулеза у детей и подростков стали протекать по сценарию вторичного иммунного ответа клеточного типа, в арсенале которого заложена программа отторжения очага казеозного некроза. Если в прошлом за 20 лет я видел 1 первичную каверну в Донецкой области, то сейчас просто страшно смотреть на детей и подростков, у которых нет будущего, поскольку деструктивный туберкулез стал основной формой туберкулеза для этого возраста.

Отрицательные последствия вакцинации по типу бумеранга в настоящее время проявляются в полной мере. Интимные различия первичной и вторичной инфекции удобно выяснить на примере вакцинации. Первичная вакцинация является моделью первичного туберкулеза, повторные вакцинации — ревакцинации — проходят по сценарию вторичного иммунного ответа.

5. Первичный туберкулезный комплекс

Первичный туберкулезный комплекс стал редким явлением потому, что в процессе внутрикожного введения БЦЖ первичный туберкулезный комплекс вакцинального генеза формируется в зоне плеча и подмышечных лимфатических узлов [26]. Причем местные воспалительные изменения в ответ на первое введение вакцины появляются спустя 6-8 недель, что соответствует инкубационному периоду первичного туберкулеза. При повторном введении БЦЖ в процессе ревакцинации кожные изменения в виде острого воспалительного отека с возможным некрозом развиваются через 48-72 часа. Региональные для предплечья подмышечные лимфоузлы в ревакцинальном иммунном ответе могут участия не принимать.

Общепринятые сроки проведения первичной вакцинации в первые дни после рождения ребенка не выдерживают критики с позиций иммунологии. Ребенок рождается с мощным гуморальным иммунитетом, но клеточное звено иммунитета у новорожденного находится в зачаточном состоянии. Первая волна нарастания лимфоцитов в периферической крови наблюдается в 7-летнем возрасте. Созревание клеточного иммунитета начинается с 7-ми лет и достигает степени зрелости только к 14-16-ти годам. Тимус становится мощным «колледжем» по выработке Т-лимфоцитов именно в подростковом возрасте. Легкие после рождения ребенка также продолжают свое интенсивное развитие до 5-7-летнего возраста. Эти соображения свидетельствуют в пользу целесообразности перенесения сроков первичной вакцинации на 7-летний возраст.

Несмотря на действующее в нашей стране законодательство, целесообразность проведения ревакцинаций в настоящее время оспаривается. Я полностью разделяю позицию ВОЗ, которая не рекомендует применение ревакцинации. Но ВОЗ исходит, в основном, из экономических соображений.

Наши аргументы медико-биологического плана. Н.А. Шмелев, И.Р. Дорожкова [53] доказали, что вакцина БЦЖ, введенная в организм подопытного животного, трансформируется в L-формы БЦЖ и живет в его организме неограниченно долго. Если согласиться, что первичная вакцинация по каким-то соображениям нужна, то ревакцинация теряет смысл потому, что спонтанного освобождения от введенной однажды вакцины БЦЖ не происходит в течение всей жизни.

Синхронно с процессом биотрансформации штамма БЦЖ в L-формы МБТ происходит угасание туберкулиновой чувствительности вплоть до полной негативации пробы Манту к 7-му году после вакцинации. Именно этот факт до настоящего времени является главным аргументом в пользу ревакцинации. Между тем, известно, что туберкулин, используемый в пробе Манту, получен из классических штаммов МБТ. Нами было доказано, что носители L-форм МБТ теряют чувствительность к туберкулину, и проба Манту у них всегда отрицательная. По этой же причине проба Манту отрицательная у больных саркоидозом, хотя известно, что саркоидоз, по данным А.Г. Хоменко, является вариантом атипичного туберкулеза, вызываемым ультрамелкими штаммами L-форм МБТ.

Московские ученые провели грандиозный эксперимент [2] по изучению целесообразности, полезности и безвредности (или наоборот вредных последствий) вакцинации и ревакцинации у 1200000 детей и подростков. Было установлено, что количество осложнений от вакцинации, особенно вторичной, в несколько раз превышает заболеваемость первичными формами туберкулеза. То есть количество «бецежитов» превышает заболеваемость туберкулезом невакцинированных детей.

Вакцина БЦЖ не обеспечивала защиты от туберкулеза, так как группа привитых и контингент детей, отведенных от вакцинации, имели одинаковые показатели заболеваемости. Вакцинация, как известно, сопровождается поствакцинальной аллергией, и проба Манту становится положительной. Выраженную и гиперергическую пробу Манту принято связывать с инфекционной аллергией, а менее выраженную учитывать как результат поствакцинальной перестройки организма привитого ребенка. Москвичи доказали, что у детей не инфицированных, но вакцинированных, проба Манту изменяется в широком диапазоне, вплоть до гиперергической.

Всеобщая вакцинация лишила нас важного метода диагностики инфицированности. Проба Манту девальвировала потому, что приходится постоянно дифференцировать поствакцинальную и инфекционную аллергию. В этой ситуации гипердиагностика инфицированности по виражу туберкулиновых проб становится неизбежной.

Резюмируя значение вакцинации БЦЖ, следует отметить, что вакцинированный человек, действительно, как будто бы приобретает более высокую форму иммунитета. Вернее, не столько высокую, сколько более зрелую. Значение вакцинации лучше оценивать по конечному результату. Вакцинированные люди отвечают на заражение по вторичному варианту иммунного ответа. Но мы знаем, что именно вторичные формы туберкулеза склонны к прогрессированию с развитием таких осложнений, как деструкция легочной ткани с бактериовыделением и бронхогенной диссеминацией.

Эта категория больных является главным звеном эпидемии туберкулеза. У ревакцинированных детей и подростков в случае заболевания возникают вторичные формы туберкулеза, которые часто сопровождаются распадом легочной ткани и прогрессированием заболевания.

Поскольку туберкулез у привитых детей и подростков может протекать более злокачественно, чем у невакцинированных, возникает вопрос о специфичности противотуберкулезного иммунитета, то есть о степени его селективной полезности. На этот вопрос ответить очень непросто. Если иммунный ответ при туберкулезе осуществляется, в основном, клетками-лейкоцитами, то ведь лейкоциты по своей сути неспецифичны. Основная их функция — фагоцитоз, представляющий собой пищеварительный процесс. Если говорить о нейтрофилах, естественных киллерах (ЕК-клетки) и просто киллерах (К-клетки), которые тоже относятся к системе клеточного иммунитета, то их называют «наивными» в иммунном отношении клетками. Они всеядны, реагируют на кислые значения рН. Даже наиболее мощное звено клеточного иммунитета — моноцит — напоминает амебу и многие свои функции выполняет по простым схемам. При заболеваниях, вызванных простейшими (например, лямблиозе), иммунная система не эффективна потому, что лейкоциты имеют много общего с простейшими, они также перемещаются псевдоподиями, похожи структурно и функционально, они не чужие, их атаковать нельзя. Все структуры, которые участвуют в иммунитете на клеточном уровне — лейкоциты и гистиоциты,— обладают мощным врожденным иммунитетом.

Механизмы врожденного иммунитета филогенетического происхождения. Они многогранны, универсальны, но в строгом смысле неспецифичны. Поэтому при вакцинации БЦЖ происходит активация клеточного звена иммунной системы, что может повысить резистентность организма по отношению к раковому началу, пыли, попавшей в легкие, и другим повреждающим факторам, в том числе к возбудителю туберкулеза. Таким образом, поведенческие реакции лейкоцитов по своей природе неспецифичны. Это не значит, что лейкоцит не обладает свойствами, приобретенными в онтогенезе. Так, например, альвеолярный макрофаг (АМ) имеет много функций, которые постоянно пополняются и усовершенствуются, так как АМ, находясь в постоянном контакте с внешней средой — загрязненным воздухом, подвержен антигенному стимулированию.

6. Взаимоотношения МБТ с животным миром

Природная видовая устойчивость различных животных к воздействию МБТ колеблется в очень широких пределах. Стандартной моделью для воспроизведения экспериментального туберкулеза является гвинейская морская свинка. Ее организм не оказывает никакого сопротивления туберкулезной инфекции. Это пример полного отсутствия природной резистентности к МБТ. Поэтому даже самая незначительная доза МБТ, даже 1 особь, способна вызвать генерализованный туберкулез. По существу, организм морской свинки является идеальной питательной средой, обеспечивающей оптимальные условия для жизнедеятельности МБТ. Организм белой крысы, наоборот, является иллюстрацией чрезвычайно высокой устойчивости к туберкулезной инфекции. Все другие теплокровные животные занимают свое место в шкале устойчивости по отношению к МБТ, уступая белым крысам, и превосходят устойчивость морских свинок.

Рейтинг видовой устойчивости животных к МБТ определяют, в основном, эмпирически. Поэтому существует много ошибочных мнений в этом вопросе. Довольно распространенным было суждение о том, что собаки не болеют туберкулезом. На этой почве родилось предложение «народной медицины» лечить туберкулез собачьим жиром. В ЦНИИТ РФ профессором А.И. Каграмановым (1968) было доказано, что бродячие собаки г. Москвы в 50% случаев имели деструктивные формы бациллярного туберкулеза. Миф о том, что собака обладает каким-то секретом устойчивости по отношению к туберкулезной инфекции, был развеян ведущим в свое время бактериологом СССР профессором Каграмановым Андреем Ивановичем. Распространенность туберкулеза среди животных нас интересует, прежде всего, в эпидемиологическом плане. Больные туберкулезом коровы создают реальную угрозу заражения доярок, скотников и потребителей молочных продуктов, не прошедших термическую обработку.

7. Особенности взаимоотношений МБТ и организма человека

Особое значение в изучаемом аспекте имеет для нас человеческая популяция. Ведь действительно, все ли люди и народности обладают одинаковой устойчивостью к туберкулезной инфекции? И вообще, какое место в иерархии устойчивости к МБТ занимает человек? Ближе он к крысе или морской свинке? Человек занимает среднее положение, но он ближе к белой крысе. Среднестатистический человек обладает достаточно высокой видовой устойчивостью к МБТ.

Необходимо различать устойчивость к заражению, мерой которой является контагиозность, и устойчивость к развитию заболевания, несмотря на инфицирование организма вирулентной и патогенной инфекцией. Этим объясняется большое несоответствие между чрезвычайно большим распространением инфицированности при относительно низких показателях заболеваемости туберкулезом.

Туберкулезная инфекция обладает очень высокой контагиозностью и сравнительно слабой патогенностью. Так было, по крайней мере, до развития эпидемии. До 1991-го года в среднем из 2000 впервые инфицированных детей заболевал туберкулезом только 1. В настоящее время ситуация изменилась, но это отдельный вопрос. Для нас важнее узнать те закономерности, которые в целом определяют устойчивость организма человека к туберкулезной инфекции. Не надо думать, что человек сильный и не боится инфекции с позиции силы. США сейчас сильная страна, но ее агрессивная политика мало кому угодна. Конфликт всегда ведет к новым конфликтам. А вот прийти к философской мудрости, к которой пришел Л.Н. Толстой, — непротивлению злу насилием — это высшая форма человеческих отношений. И не только человеческих, а вообще отношений биосистем.

Вспомним Медавара, который открыл иммунитет толерантности как высшую и полезную организму форму защиты. Создается обманчивое впечатление, что в этом случае иммунная система вообще не реагирует на внедрение возбудителя. На самом деле, иммунная система ведет пристальное наблюдение за инфекцией, анализирует антигенный состав ее, прогнозирует степень угрозы организму в случае развития инфекции, и в случае хорошего прогноза иммунная система не идет на конфликт с возбудителями, а проявляет к нему терпимость. В этом случае отношения между человеком и инфекцией напоминают симбиоз, полезный двум сторонам, участвующим в нем. Если иммунная система инфекцию будет «не замечать», это может плохо кончиться. Но иммунитет толерантности предполагает постоянный мониторинг иммунной системы за биологическими свойствами микробов, при котором инфекция остается под полным контролем иммунной системы на основе «добрососедских» отношений к возбудителю.

Человек занимал хорошую позицию по отношению к туберкулезной инфекции именно потому, что он располагает очень мудрой иммунной системой, которая чаще всего не идет на конфликт. Ибо конфликт всегда сопровождается развитием клинических форм туберкулеза. Конфликт — это не лучшая форма защиты. Сильная форма защиты — непротивление, но не пассивная, а активная форма терпимости к антигенам. Так, самая злая собака никогда не нападет на ребенка потому, что она точно прогнозирует отсутствие угрозы со стороны ребенка. И она свою агрессию сбережет для злого дяди, пьяного и вооруженного палкой. Индивидуальная устойчивость людей к туберкулезной инфекции колеблется в широких пределах. Проще полагать, что физически крепкие и здоровые люди имеют хорошую иммунную систему. Известен большой список заболеваний, ослабляющий противотуберкулезную устойчивость организма. К ним относятся: сахарный диабет, хронические обструктивные и профессиональные заболевания легких, болезни пищеварительной системы, алкоголизм, наркомания, СПИД. Ведь иммунитет по Бернету — это комплекс защитных механизмов, обеспечивающих гомеостаз организма человека. О каком гомеостазе организма наркомана можно говорить, если он загрязнен, замусорен, поскольку санитарная функция лейкоцитов нарушена.

Наряду с эндогенными факторами, большое влияние на иммунное состояние человека оказывает внешняя среда, влияние климатогеографических условий проживания. Эту проблему мы исследовали на протяжении последних 30 лет. Изучая газообмен и теплопродукцию, мы смогли доказать, что энергообеспечение организма больных туберкулезом осуществляется преимущественно по жировому варианту [25, 32]. В контрольных исследованиях у здоровых людей энергообеспечение достигается путем использования жиров и углеводов в равных соотношениях. Активация жирового обмена наблюдается не только у больных туберкулезом, но и у здоровых носителей туберкулезной инфекции. Первоначально я полагал, что свойство организма переключаться на жировой обмен специфично для взаимодействия с туберкулезной инфекцией. На контингенте больных туберкулезом, проанализированном в рамках докторской диссертации [27], было показано, что у больных с тяжелыми, прогрессирующими формами туберкулеза не происходило переключения на жировой обмен. Точнее, у этих больных не произошла активация жирового обмена, и поэтому у них туберкулезный процесс прогрессировал. Если у лиц, впервые инфицированных МБТ, находящихся в первичном периоде туберкулезной инфекции, происходило переключение на жировой вариант обмена веществ, они вообще не заболевали туберкулезом. Жировой обмен является энергетической гарантией высокой устойчивости к туберкулезной инфекции. Получив эти данные, я был горд тем, что удалось научно обосновать целесообразность жирового питания больных туберкулезом, что совпадало с рекомендациями народной медицины.

В 1975-80 гг. я участвовал в качестве научного руководителя в многократных крупномасштабных экспедиционных исследованиях, проведенных в районах Крайнего Севера (г. Магадан, г. Певек, г. Анадырь, п. Марково, совхоз Чуванский) и вдоль трассы Байкало-Амурской магистрали. Целью исследования было изучение механизмов адаптации кардио-респираторной и иммунной систем человека к экстремальным климато-географическим условиям северных широт, особенно в период полярной зимы со средней температурой воздуха 0°С и шкальными ветрами «южаками». Было установлено, что у коренных жителей Чукотки и у большинства людей, приехавших из средних и южных широт, энергообеспечение осуществляется, в основном, по жировому типу. Если человек не принял адекватного для северных условий жирового энергообеспечения, адаптации к экстремальным климатогеографическим условиям не происходит, эти люди не могут жить и, тем более, выполнять полезную работу на Севере. Они уезжают. То же происходит и с контингентом военнослужащих. Включение жирового обмена под влиянием холодового воздействия происходит у большинства людей в течение 1-го часа [32]. Этот феномен мы проверили на здоровых людях-добровольцах путем определения обмена веществ до и после холодового воздействия в течение 1-го часа в соответствии с методикой холодовой пробы, разработанной НИИКЭМ Сибирского отделения АМН РФ. Мы выработали рекомендации для войск Советской Армии. Была тенденция направлять новобранцев для прохождения военной службы с Востока на Запад, с Юга на Север, и наоборот. Такая тенденция была государственной политикой. Мы первые доказали, что направлять военнослужащих из южных азиатских республик СССР на Север нельзя потому, что у людей с генетически закрепленным южным типом обмена веществ, в основном углеводным, переключение на жировой не происходит. Они не могут включить механизмы холодовой адаптации. Такой солдат в меховом полушубке и меховых сапогах стоит в карауле в полном ступоре, холод он не переносит, холод парализует его до мозга костей. Мы написали рекомендации для призывных комиссий, которые были приняты к руководству. С тех пор прекратилась практика высылать призывников подальше от места их рождения.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что явление селективного переключения углеводного обмена на жировой, первоначально доказанное на модели туберкулеза [25], не строго специфично только для туберкулезной инфекции. Аналогичная активация жирового обмена наблюдалась в северных климато-географических условиях. В дальнейшем эта закономерность была подтверждена также у больных кониотуберкулезом. Причем у больных с жировым типом энергообеспечения наблюдалось медленное, доброкачественное в клиническом отношении течение кониотуберкулеза легких. При изменении характера обмена веществ в сторону углеводного типа энергообеспечения наблюдалось быстрое прогрессирование туберкулезного и силикотического процесса с развитием легочной недостаточности и с неблагоприятным исходом заболевания [35]. Таким образом, жировой обмен создает оптимальные условия для перманентного обеспечения в экстремальных условиях, он является базисным механизмом высокой устойчивости иммунной системы и организма человека в целом к длительному воздействию таких повреждающих факторов, как туберкулезная инфекция и холод.

8. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в мире

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в мире достаточно пестрая, несмотря на возникновение эпидемии туберкулеза в Европе и странах бывшего СССР, и в настоящее время более 90% всех новых случаев туберкулеза регистрируют в Африке и Южной Америке. Это экваториальные страны. Чем ближе к экватору — тем больше туберкулеза. И наоборот, в северных странах эпидситуация по туберкулезу была, есть и будет всегда благоприятной. Это скандинавские страны: Финляндия, Гренландия и другие. У северных жителей происходит активация жирового обмена за счет холода, что и обеспечивает высокую природную устойчивость северян к туберкулезной инфекции. Каким же образом срабатывает защитное действие жирового обмена.

Общеизвестно, что в бывшем СССР самая высокая заболеваемость туберкулезом систематически регистрировалась в южных среднеазиатских и кавказских республиках. Это объясняется тем, что жаркий климат мобилизует избирательно углеводный обмен, а он годен только для обеспечения сиюминутных потребностей организма. Это спринтерский вариант энергообеспечения по Казначееву, который преобладает у спортсмена при беге на 60 и 100 метров. Стайерский (долгосрочный) вариант энергообеспечения включается при беге на 42 км. Именно он обеспечивает высокую степень защиты от туберкулезной инфекции и холода.

Я помню, на международной конференции в Новосибирске (1978 г.) был показан цветной фильм, снятый американскими учеными в Гренландии на территории этнического заповедника в бухте Северная, куда могут входить только научные экспедиции, и то после соблюдения карантина и других мер предосторожности. Была показана семья, состоящая из настолько здоровых людей, каких никто из нас никогда не видел. У папы щеки как яблоки шафран, мама еще краше, дети сказочные. Ученый, пояснявший фильм, сказал: «Этот народ ничем не болеет, в том числе не болеет туберкулезом». Почему это так? Нам известны 2 типа иммунного ответа: немедленный и замедленный. Но ведь иммунные клетки и все молекулы, которые участвуют в иммунном ответе, чтобы двигаться в процессе иммунных реакций, должны затрачивать энергию. Иммунный ответ энергозависимый. Он идет как эндотермическая реакция с поглощением огромной энергии. При выполнении дозированной физической нагрузки требуется определенное количество энергии в кгм или Вт/в минуту. То есть мы знаем тепловой и мышечный эквивалент работы. Мы знаем, что для выполнения работы сердечно-сосудистой системы и других органов жизнеобеспечения, в условиях покоя расходуется определенное количество энергии, получившей название «основной обмен». Существуют должные значения основного обмена (ОО), которые зависят от антропометрических показателей: веса, роста, возраста и пола. В среднем суточный основной обмен составляет 2000 ккал. При работе средней мощности расходуется до 4000 ккал. Человек тяжелого физического труда затрачивает 6000 ккал/сутки.

А какая энергия затрачивается, например, на мыслительный процесс? На первый взгляд, умственная работа ничего не стоит. Как ЭВМ — включили в электросеть и проверили расход кВт/час. Оказывается, что мозг берет очень много энергии. Умственный труд — это тяжелый труд, его даже не сравнить с тяжелым физическим трудом. Более того, мозг работает исключительно на углеводном энергообеспечении. В случае использования жира происходит закисление. Тогда мозг выключается из сознания и наступает коматозное состояние. При использовании только жиров развивается ацедотическая кома. Поэтому при сильном охлаждении человек утрачивает мыслительные способности. Солдат из южной республики, попав в заполярье, ничего не соображает и находится в состоянии хронического ступора.

Иммунный ответ немедленного типа нуждается в притоке больших количеств энергии и интенсивном энергообеспечении. Такой вариант иммунного ответа как анафилактоидная реакция, осуществляется в считанные минуты, но при этом расходуется совершенно фантастическое количество энергии. Причем окисляемым субстратом в этом примере являются только углеводы и больше ничего. Углеводный обмен обеспечивает все реакции немедленного типа: как иммунного, так и двигательного характера. Что касается иммунного ответа замедленного типа, клеточного иммунного ответа, то движение клеток, их хемотаксис, фагоцитоз, трансформация моноцитов в гигантские клетки Лангханса, все эти мощные процессы, потребляющие большое количество энергии, они нуждаются в жировом обеспечении. Почему? Потому, что в отличие от иммунного ответа немедленного типа, который выполняется импульсно, как вспышка, как взрыв, иммунный ответ замедленного типа протекает медленно и требует перманентного энергообеспечения. На случайном, импульсном, интермиттирующем энергообеспечении клеточный иммунитет работать не будет. Иммунные клетки в процессе энергетической активации потребляют огромное количество энергии, в 100 раз больше, чем когда они находятся в латентном состоянии в плазме крови, гомеостатированной по всем параметрам здорового организма.

Медленные реакции клеточного иммунитета осуществляются исключительно на жировом энергообеспечении. Углеводный обмен здесь бесполезен. Северные народы и частично люди из средних широт, у которых активен жировой обмен, имеют постоянную энергетическую базу для обеспечения работы иммунных клеток и поддержания их иммунологической активности. Энергообразующая функция жира не является единственной. В процессе метаболизма жирных кислот, и особенно полиненасыщенных (арахидоновая кислота), образуется 2 каскада биологически активных веществ — лейкотриенов и простагландинов [31], которые являются медиаторами иммунного ответа немедленного типа.

Иными словами, в случае преобладания жирового обмена в организме образуется достаточно активаторов и регуляторов клеточного иммунитета. Клеточный иммунитет в условиях жирового обмена всегда находится на боевом дежурстве потому, что иммунные клетки слушаются только лейкотриенов и простагландинов. Для лейкоцитов гистамин, серотонин, брадикинин, гепарин — пустой звук. И это надо понимать.

Если организм идет на метаболизм жира, то он использует из жира все: калории, биологически активные вещества и эндоперекиси. Причем антисептическое действие эндоперекисей (активных форм кислорода), образующихся в процессе использования жирных кислот, универсально и постоянно. Поэтому в случае преобладания жирового обмена, который можно активировать простым холодовым воздействием, имеются постоянная напряженность клеточного иммунитета, оптимальные условия для мобилизации клеточного иммунитета и его нормальной работы при достаточном и постоянном энергообеспечении.

Лейкотриены и простагландины детерминируют весь каскад реакций клеточного иммунитета: и избирательный хемотаксис, и последовательное участие в иммунном ответе нейтрофилов, Т-лимфоцитов, клеток Лангханса. Все многообразие реакций замедленного типа запускается медиаторами клеточного иммунитета, которые содержатся в продуктах метаболизма жира. И это очень интересно, особенно для клинициста. Ведь иммунология в настоящее время развивается стремительно, до невероятных высот, как наука, изучающая скрупулезно отдельные механизмы сложнейшего мироздания — иммунного ответа. А клиницисту нужно проще объяснить, почему развивается инфильтративная форма туберкулеза или в чем иммунологические особенности казеозной пневмонии. Для этого нам нужно осмыслить и понять очень сложные иммунологические процессы и заставить их служить нам, чтобы мы в новом свете увидели нашу повседневную клиническую жизнь.

9. Структура туберкулезного бугорка

Изучая структуру туберкулезного бугорка, мы подчеркиваем, что специфическими тканевыми элементами, наличие которых позволяет морфологу диагностировать туберкулезную этиологию воспаления, являются клетки Лангханса-Пирогова и казеоз. Но являются ли эти морфологические признаки клеточного иммунитета абсолютно специфическими для туберкулеза. Могут ли они встречаться при других заболеваниях? Могут.

При лепре возникают сходные тканевые изменения. И это объясняется тем, что возбудители лепры и туберкулеза относятся к семейству актиномицетов, то есть являются близкими родственниками. В литературе описаны так называемые гигантоклеточные пневмонии. Хронические пневмонии в некоторых случаях могут сопровождаться образованием в зоне хронического воспалительного процесса гигантских клеток Лангханса. Описания этих случаев единичные. Эти наблюдения в учение о гигантоклеточных пневмониях не вылились. По-видимому, оценка таких наблюдений была ошибочной. Скорее, это были параспецифические процессы, которые квалифицируются в настоящее время как цирротический туберкулез легкого. Но если цирроз связан с перенесенным туберкулезом, то в зоне некогда активных туберкулезных изменений можно обнаружить гигантские клетки. Сходные с туберкулезом морфологические изменения наблюдаются при саркоидозе, который до сих пор является предметом спора с точки зрения этиологии этого заболевания. Большинство ученых, которые продолжают заниматься саркоидозом, по-прежнему полагают, что этиология его неизвестна. Несмотря на это, косвенные данные о туберкулезной этиологии саркоидоза были приведены А.Е. Рабухиным еще в 70-е годы ХХ века. Рабухин утверждал, что саркоидоз является измененной формой туберкулеза легких в эру антибактериальной терапии. Самая высокая заболеваемость саркоидозом наблюдается именно в тех странах, которые практически ликвидировали туберкулез. Исходя из эпидемиологических аргументов, уже в 70-е годы можно было предполагать, что саркоидоз вызывается каким-то вариантом измененных штаммов МБТ. Доказать это было сложно потому, что в мокроте больных саркоидозом никогда не выявляли коховских штаммов МБТ и проба Манту у них в подавляющем случаев — отрицательная. Это являлось аргументом для противников туберкулезной этиологии саркоидоза. Спор этот был принципиальным потому, что саркоидоз лечили кортикостероидами и обычно рекомендовали дополнительно назначать противотуберкулезные препараты, если, конечно, допускать специфическую этиологию саркоидоза. Если полностью отказаться от туберкулезной этиологии саркоидоза, то нужно признать нецелесообразность противотуберкулезной терапии.

Я был совершенно счастлив, когда в 1990-м году на Международном конгрессе пульмонологов в Киеве академик А.Г. Хоменко выступил с блестящим сообщением, в котором он привел убедительные экспериментальные данные, подтверждающию туберкулезную этиологию саркоидоза. Он брал гомогенизированную ткань саркоидальных бугорков и вводил ее морским свинкам. Все они заболевали саркоидозом. Из ткани саркоидальных бугорков выделены путем посева на питательной среде Школьниковой ультрамелкие вирусоподобные штаммы L-форм МБТ. Введение чистой культуры ультрамелких L-форм в организм опытных животных вызывало типичную морфологическую картину саркоидоза.

По мере биотрансформации МБТ в L-формы иммунный ответ изменяется и уходит чувствительность к туберкулину. Поэтому проба Манту становится отрицательной, несмотря на то, что в легких и внутригрудных лимфоузлах находится измененная туберкулезная инфекция. По этим причинам в период Рабухина не представлялось возможным доказать правоту его предположения о том, что саркоидоз — это туберкулез в эру антибактериальной терапии. Продолжая обсуждать саркоидоз в качестве модели гранулематозного процесса, следует отметить, что для саркоидоза характерно формирование эпителиоидных бугорков, похожих очень на туберкулезные бугорки. Но в них нет казеоза. Если саркоидоз — это разновидность туберкулеза, то почему в саркоидном бугорке нет казеоза, всегда присущего туберкулезным бугоркам? Да потому, что саркоидоз вызывается вирусной формой МБТ. А вирусы неразличимы для иммунной системы. Они имеют слишком малые размеры, и иммунологическое «зрение» не приспособлено для распознавания ультрамелких L-форм МБТ. Кроме того, на поверхности вирусоподобной формы МБТ возможно явление антигенного дрейфа, парада антигенов, за которым не успевает следить иммунная система. Поэтому, если нет распознавания антигенов, нет антител, нет комплексов антиген + антитело, не образуется казеоз.

10. Различия первичного и вторичного иммунных ответов

Попытаемся выяснить различия первичного и вторичного иммунных ответов. Если нам это удастся, то тогда можно дать характеристику первичных и вторичных форм туберкулеза. Основу понимания этого сложного процесса заложил Р. Кох. В 1891г. он опубликовал содержание феномена, который в истории получил название феномена Коха. Если кролика или морскую свинку инфицировать вирулентной инфекцией впервые, они погибают от острой генерализованной формы туберкулеза. Но если при первичном заражении животному ввести слабовирулентные штаммы МБТ, которые частично ослаблены нагреванием или каким-то другим методом, то вырабатывается иммунитет, который проявляется, во-первых, в том, что инкубационный период сокращается в 20-30 раз и составляет 48-72 часа. Для сравнения, инкубационный период первичной инфекции длится 6-8 недель.

Таким образом, мобилизация иммунного ответа во вторичном иммунологическом периоде при вторичных формах туберкулеза происходит в десятки раз быстрее. Это тоже проявление иммунитета: быстрая мобилизация обученных, хорошо подготовленных в периоде первичного инфицирования, имеющих хорошую иммунологическую память лейкоцитов. При вторичном туберкулезе клиническая картина заболевания может развиваться очень быстро. Почему-то принято считать, что между воздействием повреждающего фактора и возможным развитием туберкулеза должно пройти 1,5-2 месяца. Но это характерно только для первичного туберкулеза.

При вторичном туберкулезе острые проявления, например, инфильтративного туберкулеза могут быть уже через несколько дней после краткосрочного контакта с источником массивной инфекции, после охлаждения и воздействия ряда других повреждающих факторов.

Туберкулез, особенно сейчас, в период эпидемии, может развиваться остро, и каждый 2-й больной с казеозной пневмонией может назвать день и час начала заболевания. Инкубационный период эпидемического туберкулеза может быть сокращен до 1-2-х суток. Если больной подвергся массивной инфекции (побывал в туб. учреждении, в контакте со злостным бактериовыделителем), какой инкубационный период ему можно отпустить? Всего 2-3 дня. После этого его надо обследовать. Но это только в случае, если больной ранее перенес первичную туберкулезную инфекцию, либо был вакцинирован и подвергался ревакцинации, либо был инфицирован и находился под наблюдением противотуберкулезного диспансера в группе «виражных» детей.

Незнание этих особенностей патогенеза вторичных форм туберкулеза влечет за собой горькие диагностические ошибки. Подавляющее большинство больных с инфильтративным туберкулезом и казеозной пневмонией не менее 1-2-х месяцев проводят в терапевтических отделениях общего профиля, где они безуспешно получают массивную неспецифическую терапию АБП широкого спектра действия. Как правило, эти больные поступают в специализированные противотуберкулезные диспансеры с запущенными деструктивными формами туберкулеза.

Какие еще различия имеются между первичными и вторичными формами туберкулеза? Первичный туберкулез может возникать при первичном инфицировании. Первая встреча с туберкулезной инфекцией не всегда влечет заражение, поскольку естественные механизмы очищения, в частности бронхиальный клиренс, осуществляемый мукоцилиарным аппаратом, обеспечивают выведение МБТ вместе с бронхиальной слизью в составе мокроты.

Если очередной порции аэрогенной инфекции удается имплантироваться в легких, то где начинают формироваться первые морфологические проявления первичного туберкулеза? В легких или в бронхиолах по Абрикосову [1]. В легочной ткани формируется очаг первичной инфекции, который протекает по типу первичного инфильтрата. Инфекция из первичного аффекта распространяется по лимфатическим сосудам во внутригрудные лимфатические узлы. Формируется железистый компонент первичного туберкулезного комплекса. В конечном варианте врач-морфолог различает легочный, сосудистый и железистый компоненты первичного туберкулезного комплекса. И хотя легочный компонент первичного комплекса формируется в зоне «входных ворот», большая часть инфекции в самом начале раннего периода туберкулезной инфекции распространяется лимфогематогенным путем, вызывая, согласно теории Лебедевой [21], период ранней бактериемии. Зона входных ворот для первичной инфекции прозрачна; она является просто своеобразной триумфальной аркой, через которую под барабанный бой входит инфекция в организм человека и смело распространяется по лимфатической системе легких вплоть до лимфатических узлов.

Но внутригрудные лимфатические узлы не всегда выполняют барьерную функцию до конца. В большинстве случаев часть инфекции проходит в грудной лимфатический проток, попадает в правое предсердие, правый желудочек, легочную артерию и малый круг кровообращения, то есть в легкие.

Сосудистая система легких выполняет функцию второго барьера на пути туберкулезной инфекции. Эндотелий сосудов малого круга кровообращения (МКК) обладает высокой иммунокомпетентностью, поэтому он способен блокировать туберкулезную инфекцию, выстраивая на ее пути тканевые барьеры. Сосуды МКК обладают мощными иммуносорбирующими функциями. Есть такие понятия, как гемосорбция, иммуносорбция, плазмаферез. Их применяют с целью лечения. В этом смысле гемосорбирующая функция сосудов МКК представляет собой мощный саногенетический механизм врожденного иммунитета.

11. Казеозная пневмония

В истории фтизиатрии казеозная пневмония (КП) описана впервые как первичная форма туберкулеза. То есть казеозную пневмонию, по существу, рассматривали как вариант очень тяжелого течения первичного туберкулезного комплекса, при котором формировался обширный легочный аффект в виде инфильтрата. При первичном туберкулезе вначале преобладает иммунный ответ немедленного типа, в котором большое значение имеет иммунологическая фаза антиген + антитело. Поэтому в зоне острых первичных воспалительных изменений происходит накопление больших масс казеоза. У больных с хронически текущим первичным туберкулезом можно наблюдать периферические свищевые формы лимфаденитов, причем в глубине свищей можно видеть белые творожистые массы — казеоз. Накопление в легких больших масс казеоза является результатом высокой гиперреактивности и подтверждением первичного генеза казеозной пневмонии.

Между тем, казеозная пневмония в настоящее время приобрела дополнительно черты вторичного туберкулеза. Возникают вопросы. Если казеозная пневмония — вторичная форма ТБ, она должна проходить на фоне зрелого иммунного ответа клеточного типа, который эффективен в отношении ТБ инфекции. Почему же при КП все так плохо? Почему казеозная пневмония развивается как внезапно возникающая форма ТБ и в течение 1-2-х недель может наступать расплавление легочной ткани?

В анамнезе больных КП в большинстве случаев вакцинация и ревакцинация БЦЖ, инфицирование в форме виража туберкулиновой чувствительности и (или) перенесенный ранее первичный туберкулез с благоприятным исходом. Значительная часть больных КП имели ранее остаточные туберкулезные изменения в виде плотных и петрифицированных очагов, ограниченного фиброза и кальцинатов во внутригрудных лимфоузлах. Эти контингенты практически здоровых людей до развития КП обладали сильным противотуберкулезным иммунитетом, который по каким-то причинам утрачивается. Причины проще всего искать в самом организме. Да, среднестатистическое состояние здоровья людей в настоящее время постоянно ухудшается по целому ряду причин.

Не отрицая значения неблагоприятных социально-экономических, экологических и эндогенных (соматических) факторов, мы полагаем, что основной причиной девальвации ранее приобретенного иммунитета, является биотрансформация МБТ в измененные штаммы ревертантного эпидемического туберкулеза, отличающиеся высокой вирулентностью и патогенностью. Более 40 лет мы контролируем культуральные свойства МБТ. И знаем, что макроколонии МБТ на плотных питательных средах вырастали до эпидемии туберкулеза в течение 2-х месяцев. В настоящее время положительный ответ бактериологического исследования мокроты больного можно получить через 1 месяц, а иногда через 2-3 недели. Такой быстрый рост колоний приводит к стремительному накоплению микробной популяции в организме больного.

Казеозная пневмония, являясь вторичной формой туберкулеза, по последовательности событий протекает по сценарию первичного туберкулеза. Первичный иммунный ответ немедленного типа не может защитить от прогрессирования вторичного туберкулеза, в нем не заложены эффективные меры противодействия. Причины расплавления легочной ткани при КП многообразны. Их нельзя объяснить только с позиций высокой вирулентности эпидемических штаммов МБТ. В расплавлении легочной ткани большое значение имеет недифференцированный лейкоцитоз, то есть выраженная реакция клеточного иммунитета, которая не имеет непосредственного отношения к зрелой форме иммунного ответа. Иммунный ответ при КП ограничен лишь первой неспецифической фазой, в которой принимают участие преимущественно нейтрофилы и естественные киллерные клетки (ЕК-клетки).

Нейтрофилы при туберкулезе не выполняют полезных организму иммунных функций. Они не обладают способностью к избирательному хемотаксису и завершенному фагоцитозу МБТ. Нейтрофилы не могут быть, подобно моноцитам, исходным строительным материалом для биотрансформации в эпителиодные клетки. Поэтому важная функция клеточного иммунитета — барьерная функция, нейтрофилами не выполняется. Нейтрофилы, выделяя огромное количество протеолитических ферментов, активируют реакцию отторжения, причем выполняют отторжение ткани не иммунологическим путем, а грубо на пищеварительном уровне. Но ведь реакция отторжения, если она возникает как третья функция зрелого клеточного иммунитета, она проявляется в конце иммунного ответа. Реакция отторжения как проявление высокой формы иммунного ответа возникает лишь в случае несостоятельности фагоцитоза и тканевых барьеров. Отторжение иммунного генеза проходит в демаркационной зоне между очагом ТБ инфекции и здоровой тканью. Причем распад легочной ткани в этом случае носит локальный характер и возникает исключительно в нежизнеспособном участке легкого, содержащем много антигенных продуктов, стимулирующих реакцию отторжения.

При КП расплавляется все подряд. В зоне распада легочной ткани происходит массовое разрушение клеточного материала, отчасти вследствие катализации апоптоза. В образовавшемся бульоне (по терминологии зарубежных ученых) содержатся биологически активные вещества, которые являются факторами роста для МБТ. По законам биологии, самые сильные стимуляторы роста содержатся в умирающих клетках. Эта идея была реализована Филатовым в практике тканевой терапии. Чтобы лист алоэ действовал как биостимулятор, нужно было подержать его в холодильнике и в темноте.

Процесс тотального расплавления легочной ткани и лейкоцитов, погибающих в зоне казеозного очага, приводит к концентрации огромного количества некробиотических продуктов, которые обладают очень сильными стимулирующими свойствами. Возникает парадокс: лейкоциты вышли для того, чтобы повредить МБТ. Они не достигают своей цели потому, что это не те лейкоциты. Не выполнив иммунной функции, нейтрофилы погибают и образуют среду, в которой МБТ будут очень быстро размножаться. Ученые-бактериологи пытаются создать оптимальные питательные среды, на которых быстро растут МБТ. Я не знаю точно, какими путями идут исследования, но думаю, что не совсем верными. Оказывается, что нужно провести размозжение животной ткани и использовать продукты некробиоза в качестве добавки к питательной среде для усиления митотической активности культуры МБТ. За рубежом ученые еще не разгадали этого феномена, но они удачно используют понятный образ «бульон», который ассоциируется с убитым кипячением вареным мясом и экстрактом из него.

В зоне некроза легочной ткани находят фактор некроза опухолей. Это те вещества, которые выделяют онкологи из разрушающейся опухоли. Когда мы говорим, что КП характеризуется злокачественным течением, то слово «злокачественное» используем только потому, что КП протекает остро, она прогрессирует и в большинстве случаев заканчивается, как и опухоли, летально. Течение КП бесспорно злокачественное. Но понятие «злокачественность» правомочно не только к злокачественным опухолям. Оказывается, на биохимическом уровне некробиотические процессы, которые наблюдаются в распадающейся опухоли, и те процессы, которые мы видим в зоне расплавления легочной ткани при КП, во многом идентичны.

Включение казеозной пневмонии в состав клинических форм туберкулеза вполне согласуется с неуклонным увеличением численности таких больных.

Важной особенностью новой классификации является ее полная адаптированность к Международной статистической классификации болезней и других проблем, обусловленных состоянием здоровья, Х пересмотра, рекомендованной ВОЗ 1 января 1993 года.

Принятая II съездом фтизиатров и пульмонологов Украины классификация в большинстве случаев обеспечивает формализацию диагноза, однако, в ней недостаточно учтены новые особенности клинического течения заболевания. Описанные нами в последнее время [29,33] крайние варианты атипичного туберкулеза (L-микобактериоз и ревертантный туберкулез) явились конечными продуктами полувекового патоморфоза туберкулеза в эру сплошной вакцинации и интенсивной химиотерапии. Между тем, практический врач чаще имеет дело с промежуточными вариантами клинического течения заболевания, масками туберкулеза, которые лишь частично утратили черты специфического процесса и могут быть с некоторыми допущениями отнесены к одной из клинических форм, представленных в классификации. В этих случаях формальная задача классификации достигается, но теряется цель диагностического процесса, направленная на обоснование комплексной патогенетической терапии.

12. Новое содержание клинических форм туберкулеза

Инкубационный период туберкулеза начинается с момента инвазии МБТ в организм человека и продолжается до появления первых признаков заболевания и (или) виража туберкулиновой чувствительности, совпадающего с развитием первой положительной пробы Манту с 2 ТЕ. Длительность инкубационного периода зависит от скорости накопления критической массы МБТ в организме инфицированного человека и состояния иммуннореактивности, определяющей темпы развития чувствительности к туберкулезной инфекции.

В случае заражения типичными штаммами МБТ инкубационный (доаллергический) период ранней туберкулезной инфекции продолжается в среднем 6-8 недель. Его длительность соответствует срокам формирования зрелых колоний МБТ на поверхности плотных питательных сред Левенштейна и Финн-2. Продолжительность роста культур L-форм МБТ на жидкой среде Школьниковой, по нашим данным [28], варьировала от 2-х до 6-ти месяцев, в то время как ревертантные штаммы МБТ, выделенные из мокроты больных с остротекущими формами туберкулеза, давали рост зрелых макроколоний МБТ уже через 2-3 недели. В связи с этим, можно утверждать, что при заражении L-формами МБТ инкубационный (доаллергический) период растягивается до 6-ти месяцев, а у больных с остро текущими формами туберкулеза он сокращается до 2-3-х недель. Эти особенности течения ранней туберкулезной инфекции необходимо учитывать при проведении лечебно-профилактических мероприятий в очагах туберкулезной инфекции.

Первичный туберкулезный комплекс в легких стал редким явлением потому, что в процессе внутрикожного введения БЦЖ первичный туберкулезный комплекс вакцинального генеза формируется в зоне плеча и подмышечных лимфатических узлов.

Преобладание туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов в структуре первичных форм туберкулеза объясняется хронической гиперреактивностью лимфатической системы у вакцинированных людей. Целесообразность выделения первичных и вторичных форм туберкулеза в эру сплошной вакцинации утрачивает первоначальный смысл. Первичный период туберкулезной инфекции [39, 42], регистрируемый как «вираж» туберкулиновой чувствительности, у контингентов вакцинированных и непривитых лиц имеет существенные различия.

Клинический вариант типичного первичного туберкулеза возможен лишь у лиц, не подвергавшихся вакцинации. Первичная инвазия МБТ в организм привитых вакциной БЦЖ является, по существу, суперинфекцией, в результате которой возможно развитие вторичных или промежуточных (послепервичных) форм туберкулеза.

По нашим данным, туберкулиновые пробы информативны только у лиц, инфицированных типичными МБТ. У носителей L-форм МБТ проба Манту отрицательная или слабоположительная, в то время как БЦЖ-тест обеспечивает высокую точность диагностики бактерионосительства атипичных штаммов МБТ, достигавшую 97,3% [33]. Явление L-трансформации БЦЖ в организме вакцинированных детей хорошо известно из работ З.С. Земсковой и И.Р. Дорожковой [11]. Стабильные варианты L-форм МБТ, в которые чаще всего превращаются штаммы БЦЖ, могут вегетировать в организме детей до 13-ти лет, вызывая волнообразное течение вакцинного процесса и стимуляцию противотуберкулезного иммунитета [7,11].

В свете этих данных можно утверждать, что первичный туберкулез в чистом виде можно наблюдать только у невакцинированных людей и избежавших заражения измененными штаммами МБТ. Поскольку это условие встречается редко, туберкулез нашего времени следует квалифицировать чаще всего как вторичный. Важным внешним признаком далеко зашедшего патоморфоза туберкулеза является изменение соотношения клинических форм туберкулеза в структуре заболеваемости.

Эти данные свидетельствуют об абсолютном преобладании инфильтративных форм, составивших в 1998 году 64,3% контингента больных впервые выявленным туберкулезом. Резко изменилось соотношение клинико-рентгенологических типов инфильтратов. Ограниченные круглые и облаковидные инфильтраты уступили место обширным процессам, протекающим по типу лобитов с быстро наступающим распадом и бронхогенной диссеминацией. Острое начало, массивность бактериовыделения, прогрессирование заболевания на фоне лечения дают основание в большинстве случаев квалифицировать такой инфильтративный туберкулез как казеозную пневмонию.

Необходимость введения казеозной пневмонии в новую классификацию мотивирована не только преобладанием этой формы в структуре заболеваемости, но и отсутствием шансов на излечение на основе традиционного подхода. По данным литературы [50], только у 20% больных казеозной пневмонией (КП) наблюдается трансформация процесса в фибринозно-кавернозный, в 80% случаев наступал летальный исход, в том числе в течение первого года — у 76,4% больных [48, 50].

Злокачественный характер течения КП до настоящего времени используют в качестве доказательства иммунодефицитного состояния на фоне отрицательной анергии. Действительно, при КП развивается тяжелый дефицит клеточного звена иммунной системы [46, 50]. Гуморальные механизмы защиты работают с предельным напряжением, о чем свидетельствует интенсивное образование противотуберкулезных антител [17], большая часть которых участвует в формировании казеозных масс. Организм больного КП утрачивает способность реагировать по замедленному типу и переходит на гиперчувствительность немедленного типа. Поэтому вместо клеточно-пролиферативных реакций наблюдается развитие экссудативно-некротической фазы воспаления по гиперергическому типу. Относя казеозную пневмонию к гиперергической форме туберкулеза, мы в корне изменяем тактику лечения. Широко внедрив авторскую методику химиогормонотерапии, мы получили удовлетворительные результаты при лечении этой, как принято считать [48, 50], бесперспективной формы туберкулеза.

Очаговый туберкулез в структуре заболеваемости составил 24,1%. У большинства больных до момента реактивации процесса очаговый туберкулез протекал без признаков активности по типу фиброзно-очаговых изменений в зоне 1 и 2 сегментов легких. Об этом свидетельствует ретроспективное изучение архивов рентгено-флюорограмм.

Туберкулема легких, вызванная антибактериальной терапией, долго была маркером хорошего состояния клеточного звена иммунной системы при низком уровне патогенности МБТ. Конгломератные туберкулемы формировались в результате неполного обратного развития инфильтратов. В настоящее время туберкулемы образуются преимущественно у больных с типичным течением туберкулеза или при L-микобактериозе. У больных с обширными инфильтратами типа лобитов казеозные массы в большинстве случаев подвергаются расплавлению. Все чаще рецидив туберкулеза возникает вследствие реактивации процесса в зоне старых туберкулем.

Существенно изменилось содержание понятия «диссеминированный туберкулез». Прежде даже в случаях большой диссеминации распространение инфекции ограничивалось чаще всего сосудистым бассейном малого круга кровобращения с развитием острого (милиарного) или подострого гематогенно-диссеминированного туберкулеза легких. В настоящее время все чаще инфекционный процесс выходит на организменный уровень и сопровождается развитием генерализованного туберкулеза, который может проявляться клиническими признаками туберкулезного сепсиса, системными эндоваскулитами и синдромом внутрисосудистого свертывания крови.

Наряду с гематогенным путем распространения МБТ в большинстве случаев с момента развития легочной деструкции возникает бронхогенная диссеминация, отягощающая прогноз и ограничивающая возможности излечения больного. Бронхогенное распространение туберкулезной инфекции при деструктивных формах туберкулеза приобретает угрожающий характер у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, которые всегда сопровождаются мукоцилиарной недостаточностью и нарушениями бронхиальной проходимости. Существенно изменилось содержание фиброзно-кавернозного туберкулеза. В структуре болезненности среди контингентов диспансерного учета растет удельный вес больных с прогрессирующим типом фиброзно-кавернозного туберкулеза. Больные умирают, в основном, от прогрессирования туберкулеза, а не от таких осложнений гиперхронических форм, как легочно-сердечная недостаточность и амилоидоз.

На фоне успехов АБТ (1985-92 гг) экссудативный плеврит стал редкой формой туберкулеза. В большинстве случаев он был односторонним и не сочетался с накоплением жидкости в других серозных полостях. Экссудативный плеврит прошлых лет отличался большой обратимостью на фоне адекватного лечения. Воспалительный процесс в плевре носил характер параспецифического (иммунного) воспаления. Бугорковые изменения в плевре и выявление МБТ в плевральном экссудате были редкими явлениями. В последние 3-5 лет плеврит возникает чаще на фоне системного поражения серозных оболочек и сочетается с перикардитом, менингитом, перитонитом.

В большинстве случаев полисерозит является одной из форм генерализованного туберкулеза, вызванного ревертантными штаммами МБТ на фоне глубоких изменений в иммунной системе больных. Содержание понятия «цирротический туберкулез» нуждается в существенном дополнении. В настоящее время известно, что даже при минимальных остаточных туберкулезных изменениях (ОТИ) в легких и полном отсутствии клинических проявлений активности туберкулеза (III и VII группы диспансерного учета), выявляемость L-форм МБТ из мокроты практически здоровых людей с ОТИ достигает 19,3% [11]. У больных с ОТИ типа цирроза легких в результате затихания фиброзно-кавернозного, диссеминированного или инфильтративного туберкулеза на фоне длительной химиотерапии речь может идти только о прекращении выделения коховских штаммов МБТ на фоне перманентного бактериовыделения L-форм МБТ. Таким образом, обширный и ограниченный послетуберкулезный цирроз (фиброз) легких при наличии в мокроте L-форм МБТ необходимо классифицировать как цирротическую форму L-микобактериоза. Это будет способствовать проведению адекватных лечебно-профилактических и противоэпидемических мероприятий.

Клинический аспект патоморфоза туберкулеза легких изучен нами по изменению структуры клинических форм в динамике за последние 20 лет. Данные о структуре заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области в 1978-1998 гг. свидетельствуют о том, что в начале изучаемого периода (в 1978 г.) и 20 лет спустя среди впервые выявленных больных наблюдалось абсолютное преобладание инфильтративного и очагового туберкулеза на фоне сравнительно редкой заболеваемости фиброзно-кавернозной и другими формами. Существенное различие структуры заболеваемости в 1978 и 1998 годах заключается в том, что вначале преобладал очаговый туберкулез (46%). В 1998 году очаговый туберкулез зарегистрирован в 2 раза реже (24%), а инфильтративный — в 64% случаев среди впервые выявленных больных. Реверсия очагового туберкулеза в инфильтративный, начавшаяся в 1980-м году, завершилась к 1992-му году абсолютным преобладанием инфильтративного туберкулеза (66%) над очаговым (24%). С 1992-го года было достигнуто своеобразное динамическое равновесие между удельным весом заболеваемости очаговым и инфильтративным туберкулезом с явным преобладанием последнего. Более наглядно эта закономерность представлена рис. 3-7, где показана структура клинических форм туберкулеза в Донецкой области и Украине с 1978 по 1998 годы.

Из приведенных данных видно (рис. 3), что в 1978-м году впервые выявленный туберкулез легких был представлен, в основном, очаговой (46%) и инфильтративной (42%) формами. К 1985 году инфильтративный туберкулез (60%) встречался уже в 2 раза чаще очагового (31%). Частота диссеминированного туберкулеза (6%) и фиброзно-кавернозного (2%) уменьшилась незначительно.

В 1992-м году наблюдалось дальнейшее увеличение частоты инфильтративного туберкулеза за счет пропорционального сокращения очаговых форм при стабильных значениях диссеминированного и фиброзно-кавернозного туберкулеза. Украина в целом существенно отличалась от Донецкой области более высоким весом диссеминированных форм и меньшим количеством инфильтративного туберкулеза (52%). Сравнение данных, представленных на рис. 5, 6 и 7, свидетельствует о том, что структура клинических форм туберкулеза, составленная по формализованным диагнозам, на протяжении 6-ти последних лет оставалась практически неизменной. При более глубокой клинической экспертизе впервые выявленного туберкулеза нами было установлено, что в составе инфильтративных форм наблюдается стремительный рост удельного веса злокачественно протекающего туберкулеза, который в соответствие с новой классификацией будет в дальнейшем зарегистрирован как казеозная пневмония. В настоящее время, по данным фтизиатрической службы Донбасса, злокачественно текущие формы туберкулеза (казеозная пневмония и генерализованный туберкулез) составляют более 30% всех случаев впервые выявленного туберкулеза и более 50% инфильтративных и диссеминированных форм. Новое неблагоприятное качество патоморфоза туберкулеза в последние 5-6 лет явилось одной из основных причин низкой эффективности лечения и стремительного роста смертности от туберкулеза.

VI. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЛЕГКИХ

Я хотел бы начать рассмотрение этого вопроса с тех механизмов и структур, которые обеспечивают здоровье бронхолегочной системы физиологическим путем.

1. Кондиционирующая функция легких

Бронхолегочная система является идеальным кондиционером, способным согревать холодный воздух и охлаждать перегретый атмосферный воздух до температуры тела. Этот основной физический параметр — температура вдыхаемого воздуха усредняется, кондиционируется до температуры тела или, точнее до альвеолярных условий. Второй физический параметр атмосферного воздуха, который приводится к альвеолярным условиям — это влажность вдыхаемого воздуха.

Если Вы вдыхаете сухой воздух, то он, проходя по дыхательным путям, в результате испарения влаги с поверхности слизистой оболочки бронхов, увлажняется. Вдыхаемый воздух уже на уровне среднего отдела дыхательных путей и, тем более в альвеолах, насыщен парами воды до 100%. Благодаря кондиционирующей функции легких, альвеолярный воздух всегда по температуре и влажности соответствует организменным условиям. Постоянство физических свойств воздуха, находящегося в альвеолах, позволяет говорить о существовании альвеолярного гомеостаза здорового человека. Но альвеолярный гомеостаз включает в себя также постоянство газового состава воздушной смеси, находящейся в альвеолах.

Вспомним, что в атмосферном воздухе кислорода 20%, в альвеолярном воздухе его меньше на 3-5%. Градиент кислорода обусловлен его интенсивным поглощением кровью, проходящей через малый круг кровообращения (МКК) и разбавлением его в емкости функционального «мертвого» пространства (ФМП), то есть в дыхательных путях. Парциальное давление кислорода в альвеолярном воздухе во многом зависит от режима альвеолярной вентиляции. При форсированном дыхании концентрация кислорода в альвеолах приближается к атмосферной. При поверхностном дыхании доля «мертвого» пространства в каждом дыхательном цикле увеличивается и содержание кислорода в альвеолярном воздухе снижается.

Содержание углекислого газа (СО2 ) в атмосфере составляет 0,03%. Практически СО2 в атмосфере нет. И в газоаналитических исследованиях атмосферной концентрацией СО2 иногда пренебрегают для упрощения расчетов. Например, в формуле Бора для определения объема «мертвого» пространства атмосферное содержание СО2 принимают за условный «0». В альвеолярном и выдыхаемом воздухе концентрация СО2 достигает 1-4% в зависимости от режима дыхания.

Парциальное давление кислорода в альвеолярном воздухе понижается в пределах 10% под влиянием парциального давления паров воды. Влажность альвеолярного и выдыхаемого воздуха не влияет на парциальное давление СО2, поскольку он, в отличие от кислорода, легко растворяется в парах воды, превращаясь в угольную кислоту. Люди с легочно-сердечной недостаточностью не выносят влажного климата потому, что в этом случае пары воды активно конкурируют с кислородом, и скорость альвеолярной диффузии кислорода снижается, но не более чем на 10%.

Какое отношение к иммунной системе имеет кондиционирующая функция легких? Самое прямое. Если бы ее не было, то холодный фронт воздуха проникал бы до альвеол и вызывал бы холодовой пневмонит. Это и происходит с уроженцами средних и южных широт, если они оказываются на севере. Некоторые из них ехали на Чукотку и устраивались оленеводами. Но очень скоро их увозили домой, так как у них развивались тяжелые холодовые пневмониты. Ведь оленеводы со стадом оленей пробегают в день до 50 км на 50° морозе. Местные жители чукчи выполняют эту работу без вредных последствий для здоровья. Этому способствует идеальное соответствие кондиционирующей системы северных народов суровым полярным условиям. У чукчей огромное мертвое пространство дыхательных путей, в 2 раза больше, чем у жителей средних широт. У них очень большая остаточная емкость легких, полости альвеол большие, объединенные в лабиринты и сообщающиеся между собой посредством пор Кона. Поэтому вдыхаемый воздух у коренных жителей севера полностью кондиционируется в дыхательных путях до температуры тела. Во время перкуссии по грудной клетке чукчи создается впечатление, что стучишь по моховой подушке. Клинически — это эмфизема легких, но эмфизема физиологическая, являющаяся примером морфофункциональной адаптивной перестройки легких к климатогеографическим условиям севера. Кондиционирующая функция легких представляет собой чрезвычайно сложный, нужный организму приспособительный механизм. На Севере военнослужащим в зимних условиях выдавали поролоновые «носы», и избегали таким путем холодового повреждения дыхательных путей. Кондиционирующая функция легких у южан не обеспечивает выживания их на севере.

Иммунную систему легких нельзя вычленять из состава других важных функций респираторного аппарата. Иммунная система работает нормально лишь в определенных условиях. Так, нормальная работа иммунной системы легких возможна лишь в условиях перманентного энергообеспечения и согласованной функции кардиореспираторной и кондиционирующей систем.

2. Мукоцилиарный аппарат

Мукоцилиарный аппарат состоит из реснитчатых (цилиарных) клеток и бокаловидных слизистых желез стенки бронхов, вырабатывающих густой муцинсодержащий секрет. Помимо слизеобразующих, имеются серозные железы, выделяющие жидкий секрет, который по составу близок к плазме крови. Секрет серозных желез является биологическим растворителем густого слизистого секрета бокаловидных желез.

При синхронной работе слизистых и серозных желез бронхиальный секрет приобретает хорошую текучесть, обеспечивающую нормальную функцию ресничек цилиарных клеток. Функция мукоцилиарного аппарата заключается в непрерывном перемещении (транспорте) бронхиальной слизи в направлении ротовой полости, чем достигается очищение (клиренс) поверхности бронхов. Полное выведение во внешнюю среду какой-то условной частицы, которая осела из воздуха на поверхность дистальных отделов дыхательных путей, происходит у здорового человека в течение 30-ти минут. Но, по мере нарушения функции и структуры слизистой оболочки, происходит замедление мукоцилиарного клиренса до 3-4-х суток и более. Если у больного было легочное кровотечение, то мокрота черного цвета, содержащая восстановленный гемоглобин, может продолжать выделяться до 4-х суток и более. При хроническом обструктивном бронхите очищение дыхательных путей медленное и неэффективное.

Слизь, вырабатываемая бронхиальными железами, обладает бактерицидными свойствами, так как в ней содержатся факторы гуморального иммунитета. В подслизистом слое присутствует весь набор факторов гуморального и клеточного иммунитета. Нет таких иммуноглобулинов, которые есть в плазме крови, но отсутствуют в слизистой оболочке бронхов. Все они там есть. Различие состоит лишь в том, что в слизи и слизистой оболочке бронхов факторы гуморального иммунитета содержатся в концентрированном виде в результате испаряющего эффекта бронхолегочной вентиляции. Поверхность бронхов все время проветривается мощными потоками воздуха на вдохе и выдохе, особенно при форсированном дыхании во время физической работы. Влага испаряется, и поверхностный слой слизи уплотняется, чем обеспечивается дополнительная защита стенки бронхов. То есть поверхностный плотный слой слизи создает 1-й иммунологический барьер, который и по физическим свойствам препятствует проникновению микробов, вирусов, пыли и аэроантигенов вглубь слизистой оболочки и стенки бронхов. Но если аэрогенный повреждающий фактор все же преодолел внешний барьер и оказался в жидком слое слизи, то здесь он подвергается воздействию факторов гуморального иммунитета.

Иммунные свойства слизистой оболочки во многом зависят от секреторного IgA, концентрация которого в слизи бронхов в 10 раз выше, чем в плазме крови. В слизистой оболочке бронхов реализуется также весь механизм иммунного ответа немедленного типа, в котором принимают участие тучные клетки (лаброциты), IgЕ и каскад биологически активных веществ воспалительной реакции анафилактоидного типа. Вирусы склеиваются под влиянием интерферонов и теряют способность к сопротивлению. Макроагрегаты вирусов подвергаются обычному фагоцитозу. Жизнедеятельность микробов подавляется лактоферрином, который блокирует цепи аэробного внутриклеточного дыхания, состоящие из геминфермента (Варбурга) и 17-ти цитохромных дыхательных ферментов.

Процесс переваривания (бактериолиза) микробов, проникших в слизистую оболочку бронхов, может осуществляться и без участия лейкоцитов по типу внеклеточного цитолиза. Ведь и в плазме крови, и в лимфе, во всех жидких средах организма и, в том числе, в слизистой оболочке бронхов содержатся мощные протеолитические ферменты. Поэтому микробы после предварительного повреждения могут подвергаться внеклеточному бактериолизу. Но в слизистой оболочке имеется достаточное количество и лейкоцитов. Поэтому здесь происходят все известные нам реакции клеточного иммунитета, которые хорошо изучены на организменном уровне. Например, при хроническом бронхите в воспалительном процессе принимают активное участие нейтрофилы, особенно если бронхит бактериального генеза. Если воспалительный процесс в бронхах инициируется в основном аллергенами, как это наблюдается при бронхиальной астме, то в клеточном составе бронхиальной слизи преобладают эозинофилы. Эозинофильный характер мокроты и бронхоальвеолярного смыва свидетельствует о том, что воспалительный процесс в бронхах преимущественно аллергического происхождения с иммунным ответом немедленного типа. Иммунный ответ на организменном и органных уровнях начинается с предварительного изучения, распознавания антигенной структуры и свойств повреждающего фактора. Если мы обсуждаем иммунную систему легких, очень уместно ознакомиться с работами профессора Семеновой Т.В., заведующей кафедрой топографической анатомии и оперативной хирургии ДонГМУ. Это уникальные работы, поскольку в них впервые так многогранно показано значение бронхоассоциированных лимфатических скоплений, расположенных в зонах разветвления бронхов, особенно крупных. При каждом ветвлении в их стенках расположено плотное скопление лимфоцитов. Мы привыкли полагать, что скопления лимфоцитов наблюдаются только в лимфоузлах. Это правильно. Но оказывается, что имеются и периферические скопления лимфоузлов, представляющие собой периферические иммунные органы, своеобразные терминалы иммунной системы.

В целом, учение о периферических структурах иммунной системы общеизвестно. Хорошо изучена структура и функция лимфатической ткани, ассоциированной с желудком и кишечником. Поверхность слизистых оболочек любой локализации является первым барьером на пути повреждающих факторов. Поэтому все слизистые, и особенно слизистые оболочки дыхательных и пищеварительных путей, наделены большим арсеналом иммунных ответов по немедленному типу. В составе бронхоассоциированной лимфатической ткани (БАЛТ) имеются скопления В- и Т-лимфоцитов, которые находятся под постоянным воздействием вирусов, бактерий и аэрополлютантов, оказывающих антигенное стимулирование митотической активности клонов лимфоцитов. В слизистой оболочке бронхов представлены все виды иммунокомпетентных клеток, включая СД4+, Т-клетки (хелперы), СД8+, цитотоксические лимфоциты, секреторный IgА + В-лимфоциты и антигенпредставляющие клетки (макрофаги).

Таким периферическим иммунным органом респираторной системы является бронхоассоциированная лимфатическая ткань (БАЛТ). Лимфоциты способны размножаться на периферии. Митотическую активность лимфоцитов постоянно стимулируют антигены. Если на поверхность бронхов в зоне ветвления дыхательных путей попадает аэроантиген микробного или пылевого происхождения, то лимфоциты быстро распознают состав этого повреждающего фактора и экспрессируют на свою поверхность новые антитела. Подвергаясь постоянному воздействию повреждающих факторов, лимфоциты переходят в гиперергическое состояние, которое характеризуется повышением всех уровней жизнедеятельности лимфоцитов.

Одной из основных форм повышения процессов жизнедеятельности является увеличение митотической активности лимфоцитов. Постоянное антигенное стимулирование лимфоцитов, находящихся в слизистой бронхов, приводит к тому, что лимфоциты размножаются в таком количестве, которое определено плотностью антигенного воздействия. Больше антигенов — больше лимфоцитов. Причем эти лимфоциты уже несут на своей поверхности специфические иммуноглобулины, которые выполняют и функцию иммунологических рецепторов. Можно полагать, что бронхоассоциированные лимфатические скопления связаны с внутригрудными лимфоузлами. И в этом случае лимфоидная ткань средостения постоянно подпитывается свежей иммунологической информацией, которая поступает с поверхности слизистой оболочки бронхов.

3. Иммунная система альвеолярной стенки

Альвеолярная стенка построена из альвеолоцитов І порядка. Это плоские, большие и очень тонкие клетки, идеально приспособленные для газообмена. Их называют также клетками альвеолярного эпителия. В стыках между этими клетками вмонтированы конической формы клетки, получившие название альвеолоцитов ІІ порядка. Они занимают 5% всей альвеолярной поверхности. Когда говорят, что альвеолярная стенка состоит из альвеолоцитов І и ІІ порядка, это неточная характеристика. Альвеолярная стенка состоит только из альвеолоцитов І порядка. Альвеолоциты ІІ порядка являются альвеолярными железами, функция которых в норме у здоровых людей заключается в постоянной выработке сурфактанта.

4. Функции сурфактанта

Сурфактант представляет собой фосфолипид, в состав которого входят жирные кислоты насыщенные (неактивные в биохимическом отношении) и ненасыщенные, имеющие свободные валентности. Сурфактантная пленка покрывает поверхность альвеолоцитов, представляя собой внутреннюю выстилку альвеол. Противоателектатическая функция сурфактанта. Сурфактант представляет собой многофункциональный фосфолипидный слой, о котором в 70-е годы ХХ века знали только то, что он является противоателектатическим фактором. И действительно, высокое поверхностное натяжение сурфактантного слоя обеспечивает неспадаемость альвеол, постоянную их воздушность. И в этом смысле легкие можно сравнить с мыльной пеной, тем более, что мыла, являясь солями жирных кислот, в биохимическом отношении близки к сурфактанту. Если у больного развивается сурфактантная недостаточность, легкие могут спадаться и частично утрачивать воздушность, даже если бронх свободно проходим.

Вторая важная функция сурфактанта заключается в том, что, образуя внутреннее липидное покрытие альвеолярной стенки, сурфактант препятствует дегидратации респираторной мембраны и нежных стенок капилляров малого круга кровообращения (МКК). Жиры практически не испаряются. Если бы альвеолярная стенка не имела жирового слоя, то, являясь самой тонкой в организме мембраной (от 0,5 до 1 микрон), она мгновенно высыхала бы за счет испарения воды. Ведь в альвеолах постоянно циркулируют воздушные потоки, а во время фазы вдоха присутствует вакуумный эффект [32]. В этой ситуации обезвоживание альвеолярной стенки было бы неизбежным при отсутствии сурфактантной выстилки. Респираторная функция легких выполняется идеально благодаря уникальному строению респираторной мембраны.

Третья функция сурфактанта — участие в газообмене.

Сурфактантная пленка не препятствует поглощению кислорода и выделению углекислого газа, а, наоборот, способствует газообмену, активно участвуя в нем.

Иммунная функция сурфактанта заключается в том, что при действии повреждающих факторов происходит усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое сопровождается распадом содержащихся в сурфактанте полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и, прежде всего, полиненасыщенной — арахидоновой кислоты (АК). Продукты метаболизма ПНЖК образуют 3 каскада биологически активных веществ. 1-й каскад — это перекиси, которые представляют собой по существу активные формы кислорода. 2-й каскад — лейкотриены. 3-й каскад — простагландины.

Все 3 группы биологически активных веществ играют определенную роль в иммунном ответе альвеолярной стенки. При воздействии повреждающих факторов на сурфактантный слой альвеолярной стенки происходит распад арахидоновой кислоты (АК).

Продуктами метаболизма АК являются эндоперекиси, лейкотриены и простагландины. То есть образуется 3 каскада совершенно разных веществ. Эндоперекиси представляют собой единственный универсальный, постоянно действующий антисептический механизм. Здесь мы подходим к понятию врожденный иммунитет. Ведь сурфактант есть уже у новорожденного. Если ребенок рождается с нефункционирующей сурфактантной системой, то это заболевание называют дистресс-синдромом новорожденных. Такие младенцы погибают, если им не оказана экстренная помощь.

5. Дистресс-синдром новорожденных

Лечение дистресс-синдрома заключается в том, что новорожденному через интубационную трубку вливают Альвеофакт, представляющий собой сурфактант, полученный путем отмывания легких крупного рогатого скота. После вливания Альвеофакта ребенка, как погремушку, поворачивают вниз головой, на правый и левый бок, на спину и грудку, трясут и поколачивают по грудной клетке. И все. Лечение закончено. Ребенок дышит и живет. Речь идет о том, что, если у новорожденного система сурфактанта не запущена, альвеолы не смочены фосфолипидным слоем хотя бы однажды, он не сделает первого вдоха потому, что легкие будут находиться в состоянии физиологического ателектаза. Поэтому то, что происходит с сурфактантной пленкой, с арахидоновой кислотой (АК) в процессе метаболизма, представляет собой таинство врожденного иммунитета. Таинство, которое расшифровано только в последнее время.

6. Кислотный барьер легочной ткани

Когда мы говорим о невероятных антисептических свойствах организма человека в целом, то оказывается, что этими свойствами в наибольшей степени наделена легочная ткань. В процессе метаболизма АК образуется каскад активных форм кислорода (АФК): озон, супероксидный анион, перекись водорода, гидроксильные радикалы. Эти вещества оказывают бактерицидное действие на любую инфекцию, причем, микроб не в состоянии выработать защитных мер, как он делает по отношению к антибиотикам. Этот дар природы — защита кислотным барьером — представляет собой уникальное проявление врожденного иммунитета. Врожденного потому, что им дети наделены от первого вдоха, от момента рождения. Когда мы говорим о том, что МБТ кислотоупорны, это не надо связывать с каким-то космическим интеллектом, которым располагают МБТ. Дело в том, что основной путь инвазии МБТ — аэрогенный, и каждый раз новой порции МБТ в процессе инфицирования нужно преодолевать альвеолярную стенку и подвергаться мощному антисептическому действию перекисей. Поэтому, если первые в историческом аспекте МБТ не обладали противокислотной устойчивостью, они погибали. Известно, что в природной «дикой» популяции МБТ, состоящей из 108 микробов, всегда содержится хотя бы 1 МБТ, устойчивая ко всем возможным повреждающим факторам. Это явление природной универсальной полирезистентности, наблюдаемое у единичных особей, было обнаружено у МБТ еще в добактериальную эру.

Таким образом, в результате естественного отбора родилась нынешняя популяция МБТ человеческого типа, обладающая кислотоустойчивостью, позволяющей ей преодолевать кислотный барьер альвеолярной стенки. Распад молекулы АК с образованием АФК сопровождается закислением микроучастков альвеолярной поверхности. Лейкоциты и любые иммунокомпетентные клетки безотказно реагируют на изменение рН среды потому, что основная функция лейкоцитов — санитарная. Необходимо убрать весь тот «мусор», который не соответствует гомеостатическим условиям крови (по рН — 7,40-7,41). Какие клетки первыми отреагируют на появление кислого участка на поверхности альвеолярной стенки? Хотелось бы сказать — нейтрофилы. Но их здесь нет, поскольку альвеолярная стенка не имеет слизистой оболочки. Альвеолярная мембрана создана для газообмена. Все функции клеточного иммунитета в альвеолах осуществляются альвеолярными макрофагами (АМ).

7. Альвеолярный макрофаг

Как только происходит закисление сурфактантного слоя, АМ выбрасывает псевдоподию и обтекает кислый участок. Затем протоплазматическая ножка втягивается, и фагированный объект погружается в фагосому, которая соединяется с пищеварительным органом — лизосомой. Альвеолярный макрофаг осуществляет движение по поверхности альвеолярной стенки, очищая ее от инородных тел, и дальше выходит в респираторную бронхиолу и круговыми движениями поднимается в сторону ротовой полости, собирая по пути весь мусор. Альвеолярный макрофаг (АМ) выполняет функцию мусороуборочной машины, которая очищает поверхность бронхов на всем протяжении.

Бактерицидный эффект воздействия активных форм кислорода, образующихся в процессе метаболизма сурфактанта, проявляется мгновенно. При соединении активного в биохимическом отношении кислорода с жирами образуется взрывная смесь, происходит микровзрыв. (Все, даже малограмотный сантехник, знают, что жирными руками и инструментами в смазке открывать баллон с кислородом запрещено!) Происходит взрыв, в пламени которого сгорает микроб, вирус или антиген. Если в зоне микровзрыва находится неорганический объект (например пылинка двуокиси кремния), он не сгорает. Вот почему этот сильный антисептический механизм — перекисное окисление липидов (ПОЛ), высокоэффективный в отношении органических объектов, совершенно бессилен и вреден, если альвеолярная мембрана или поверхность дыхательных путей подверглись атаке неорганической пылью.

На модели силикоза легких и пылевого бронхита видно, что перекисный механизм врожденного иммунитета оказывает сильное повреждающее действие на стенки альвеол и бронхов, не выполняя защитных функций. Вообще, защита организма при помощи кислотного барьера в принципе осуществляется не только в бронхолегочной системе. Существует кислотный барьер желудка, кожи. Ведь рН поверхностных слоев кожи — 5,5.

Мембраны любых клеток, особенно гепатоцитов, также располагают высоким потенциалом ПОЛ и поэтому выполняют функцию кислотных барьеров. Поэтому не любая инфекция способна проникать внутрь клеток-мишеней и, тем более, жить в кислой среде клеточной протоплазмы. АЦ II является железой, вырабатывающей сурфактант. Альвеолярная поверхность выстлана молекулярным слоем сурфактанта. АМ — это очень большая, гигантская клетка, не уступающая по размерам клеткам Лангханса-Пирогова. В ряде случаев АМ имеет несколько ядер, причем количество их всегда парное, что свидетельствует о внутриклеточной репродукции ядер путем деления. АМ, размножаясь, выполняет репродуктивную функцию только на уровне внутриклеточного митоза ядер, так же размножается клетка Лангханса. АМ обладает всем набором лизосомальных ферментов: протеолитических, липолитических и гликолитических. АМ вырабатывает все факторы гуморального иммунитета, включая интерфероны, лизоцим и т.п. Все это он экспрессирует через свою поверхность в виде цитокинов, покрывая альвеолярную поверхность и бронхи разнообразным набором мощных факторов гуморального иммунитета. Альвеолярные макрофаги объединяют в себе многие функции клеточного и гуморального иммунитета бронхолегочной системы. На фоне нормального состояния системы АМ маловероятно развитие диссеминированных заболеваний легких любого генеза.

В альвеолярной стенке мы наблюдаем совершенно новую форму иммунного ответа.

Широко известны 2 схемы иммунного ответа: немедленного и замедленного типов. Но альвеолярная стенка очень тонкая, прозрачная даже ad oculus. Поэтому пройти ее для микроба или вируса не составит труда. Так, нам кажется: рукой потянись, и все ты достанешь.

На самом деле, альвеолярная стенка очень надежно защищена. Если бы в ней работали известные механизмы клеточного иммунитета, основанные на иммунном ответе замедленного типа, то тогда повреждающий фактор мог бы свободно проникать в альвеолярную стенку, так как для ее прохождения много времени не нужно.

Первая реакция альвеолярной стенки проходит как иммунный ответ немедленного типа. Причем этот ответ врожденный, а не приобретенный. И это очень важно. В процессе перекисного окисления липидов, который идет быстро, вырабатываются активные формы кислорода, которые, соединяясь с жирами, образуют взрыв. Вторая особенность заключается в том, что в альвеолярной стенке клеточный иммунитет находится в потенциально готовом состоянии. Когда мы обсуждаем клеточный иммунитет на организменном уровне, то начинаем с нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и заканчиваем гигантскими клетками и гистиоцитами. В случае респираторной системы единственным представителем клеточного иммунитета альвеолярной стенки является АМ, который образуется здесь же путем биотрансформации моноцитов гематогенного генеза в АМ. Резерв активированных моноцитов всегда имеется в интерстиции легочной ткани. Катализаторами иммунного ответа немедленного типа являются гистамин, серотонин, брадикинин, гепарин. Инициаторами иммунного ответа замедленного типа являются лейкотриены и простагландины.

В процессе метаболизма арахидоновой кислоты (АК), помимо перекисей, обеспечивающих кислотную защиту, вырабатываются лейкотриены (ЛТ) и простагландины (ПГ). Под влиянием ЛТ и ПГ происходит мобилизация альвеолярных макрофагов и выполняется программа иммунного ответа.

В альвеолярной стенке наблюдается сочетание иммунных механизмов немедленного, даже молниеносного типа, с реакциями клеточного типа. Когда мы осваивали механизмы клеточного иммунитета на организменном уровне, то подходили к клетке Лангханса очень медленным шагом. На этот многоступенчатый процесс созревания иммунного ответа уходили недели и месяцы. Для защиты респираторного отдела легких такая форма медленнодействующего иммунитета не подходит. Но в том-то и состоит величие альвеолярного иммунитета, что здесь есть механизмы молниеносного реагирования, которые органически сочетаются с самой высокой формой клеточного иммунитета, представленной в одном лице в виде альвеолярного макрофага.

Альвеолярный макрофаг равен клетке Лангханса-Пирогова, но он выше ее потому, что он подвижен и образуется сразу, а не в процессе многомесячной шлифовки клеточного звена иммунитета. Альвеолярный макрофаг совершеннее эпителиоидных клеток ТБ бугорка и потому, что АМ вырабатывает многие факторы гуморального иммунитета, чего не делает клетка Лангханса-Пирогова.

Клетки Лангханса выполняют в основном функцию тканевого барьера. АМ — это клеточный иммунитет респираторной системы в самом высшем проявлении, и не просто клеточный, а клеточно-гуморальный иммунитет, поскольку АМ продуцирует факторы гуморального иммунитета, обеспечивающие бактерицидные свойства слизистой оболочки бронхов.

Если мы дышим воздухом, содержащим большое количество промышленных поллютантов, в основном газообразных биологически активных токсических соединений и мелкодисперсной пыли, то в этом случае повреждающее действие загрязненного воздуха распространяется на все отделы дыхательных путей и альвеолы. В связи с гибелью АЦ II порядка, развивается сурфактантная недостаточность. Альвеолярный эпителий, не покрытый фосфолипидной мембраной, подвергается быстрой дегидратации, создающей условия для нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения с развитием пневмосклероза и эмфиземы легких. На протяжении всей истории развития биосферы, вплоть до начала индустриализации, легкие человека редко подвергались воздействию повреждающих факторов.

8. Сурфактантная недостаточность

В настоящее время атмосферный воздух насыщен большим количеством биологически агрессивных веществ, в основном промышленного происхождения, а также вирусами, которые легко проникают в альвеолы. В этой ситуации создаются условия для развития хронической сурфактантной недостаточности. Клинически она проявляется уменьшением воздушности легких с развитием пневмосклероза. Под воздействием производственной пыли формируется пневмосклероз профессионального генеза.

Яркой клинической моделью заболеваний, при которых возникает тотальная сурфактантная недостаточность, являются пылевые заболевания легких, характерные для Донбасса. Различная степень сурфактантной недостаточности наблюдается у коренных жителей промышленных городов, даже если они не связаны с производством. В прежние времена, до индустриализации и химизации народного хозяйства, люди дышали чистым воздухом. В тех условиях кондиционирующая функция легких, бронхиальный клиренс при помощи мукоцилиарного аппарата надежно охраняли альвеолярный гомеостаз. Из данных литературы известно, что уже на уровне 6-7-го разветвления дыхательных путей воздух чист, как в операционной. В нем нет вирусов, микробов и пыли. Все это остается в верхних дыхательных путях. И только по мере повреждения слизистой оболочки происходит загрязнение все более дистально расположенных бронхов. Так, при хроническом бронхите (ХБ) I стадии повреждены верхние бронхи (до 7-й генерации), при ХБ II ст. фронт загрязненного воздуха спускается до средних отделов дыхательных путей, при ХБ III стадии повреждаются нижние отделы дыхательных путей, и тогда путь для аэрополлютантов в альвеолы открыт. Вредные примеси атмосферного воздуха могут проникать до альвеол, только если этому предшествует гибель мукоцилиарной системы верхних, средних и нижних отделов дыхательных путей. Уровень экологического загрязнения атмосферы в настоящее время может превосходить саногенетические возможности респираторной системы. Природные резервы АМ не рассчитаны на такой уровень загрязнения альвеол. Ведь АЦ II порядка занимают всего 5% альвеолярной поверхности. Именно в таком количестве альвеолярные железы обеспечивают в норме возобновление сурфактантного покрытия альвеолярной поверхности. Но если альвеолярная стенка будет постоянно подвергаться повреждающему действию поллютантов, это может привести к развитию хронической сурфактантной недостаточности и к дефициту клеточного иммунитета респираторной системы.

Необходимо осознать до конца, что клеточный иммунитет альвеолярной стенки представлен АМ в единственном лице. Причем в этом случае АМ не помогают Т-лимфоциты. Нарушается двухзвеньевая схема иммунного ответа, в которой принимает участие Т-лимфоцит и моноцит. АМ изучает иммунологическую ситуацию самостоятельно, без кооперации с Т-лимфоцитами. АМ также выполняет функцию фага, не привлекая на роль киллера другую клетку для выполнения этой звеньевой работы. Он делает все это как «многостаночник» в полной мере.

У здоровых людей, располагающих большими резервами АМ, функциональная проба с выкуриванием сигареты сопровождается значительным увеличением выхода альвеолярных макрофагов с мокротой исследуемого пациента. Вторую порцию мокроты собирают не ранее чем через 30 минут после выкуривания сигареты. Это минимальное время мукоцилиарного транспорта слизи из нижних отделов бронхов до ротовой полости у совершенно здоровых людей. Эта проба предложена академиком Величковским Б.Т. [4]. Если в процессе наблюдения за больным силикозом количество АМ в мокроте снижается и проба с вдыханием раздражающих дымов не вызывает увеличения количества АМ, то это свидетельствует о развитии полной и некомпенсируемой недостаточности альвеолярного иммунитета. Для заключения о том, что у больного иммунодефицит, подтвержденный иммунологическим исследованием крови, обычно проводят сложные и дорогостоящие исследования. Для характеристики иммунитета бронхолегочной системы достаточно исследовать мокроту и попытаться найти в ней те клетки, которые в норме всегда присутствуют в мокроте, — АМ. Провести функциональную пробу с вдыханием раздражающих газов, например, сигаретного дыма, и через час повторно сосчитать АМ во второй порции мокроты. Если при повторном исследовании мокроты будет выявлено значительное увеличение числа АМ в полях зрения микроскопа, то это свидетельствует о наличии резервов клеточного иммунитета респираторной системы.

Если АМ успешно выполняет свою основную функцию, то в его протоплазме при микроскопическом исследовании можно обнаружить продукты фагоцитоза. АМ, проходя по дыхательным путям, подбирает все ненужное организму, что встречается на его пути. Если это угольная пыль у шахтера после трудового дня в подземных условиях, альвеолярный макрофаг поглотит эту пыль и превратится в пылевую клетку. АМ превращается в пылевую клетку, проходя по дыхательным путям курильщика. Поэтому во время микроскопии АМ в его протоплазме обычно выявляют включения органических и минеральных соединений. Таким образом, определяют без лишних усилий фагоцитарную способность АМ. Слабые в функциональном отношении АМ не содержат протоплазматических включений.

Если АМ нагружен большим количеством ненужных для слизистой оболочки бронхов веществ, пылевого, микробного мусора, то это полноценный макрофаг, который выполнил свою работу: убрал все, что подлежало уборке и покрыл поверхность слизистой оболочки жидким слоем, содержащим высокую концентрацию факторов гуморального иммунитета. АМ очищает поверхность бронхов и покрывает ее защитным слоем, выполняя одновременно 2 функции. Очень интересная клетка. И, поскольку АМ живет во внешних условиях на поверхности самой большой в организме респираторной мембраны, а не в условиях гомеостаза, то ему приходится существенно менять образ жизни.

Репродуктивная функция АМ осуществляется только путем внутриклеточного митоза ядра. При этом АМ становится многоядерной клеткой, содержащей парное количество ядер. В этом смысле АМ подобен клетке Лангханса. Однако функциональные возможности АМ превосходят все известные нам иммунокомпетентные клетки. АМ — совершенно уникальная клетка. Для того, чтобы родилась новая партия моноцитов, необходимо, чтобы малые лимфоциты Р. Петрова курсировали между очагом воспаления и костным мозгом, кодировали стволовые клетки — гемоцитобласты на выработку соответствующей популяции лейкоцитов, чтобы поступающие из костного мозга лейкоциты рассеялись в пораженных тканях, проходили антигенное стимулирование и медленно дозревали до уровня иммунокомпетентности под контролем Т-лимфоцитов. Ступенчатый каскад иммунных реакций на организменном уровне — это очень сложный и длительный процесс.

В альвеолярной же стенке полностью исключен бюрократизм иммунной системы. Здесь нет лишних действующих лиц. Произошел метаболизм АК с выделением эндоперекисей, ПГ и ЛТ, активируются моноциты альвеолярной стенки, рождается АМ, весь дальнейший жизненный цикл которого детерминирован ЛТ и ПГ.

9. Понятие органного иммунитета

Иммунология как наука в основном занимается изучением механизмов защиты на организменном уровне. Но есть понятие: органный иммунитет, который проявляется особенностями иммунореактивности в каком-то конкретном органе, например, в печени, мышцах. Иммунитет может проявляться на системном уровне, например, в бронхолегочной системе.

Исходя из теории Лебедевой, вскоре после заражения начинается период ранней бактериемии, когда первичная инфекция может распределяться равномерно среди всех органов. Тем не менее, внелегочные локализации ТБ, вместе взятые, никогда не превышали 10% в структуре общей заболеваемости туберкулезом.

Некоторые органы обладают невероятно высокой резистентностью к ТБ инфекции, например, печень. В литературе имеются единичные сообщения о случаях изолированного ТБ печени. Почему печень редко поражается туберкулезным процессом даже в условиях генерализации инфекции? Она обладает естественной резистентностью, более высокой, чем другие органы. Эта особенность печени связана с тем, что она продуцирует желчь, способную эмульгировать и расщеплять жиры. Фосфолипидная оболочка МБТ, с которой принято связывать высокую устойчивость МБТ к действию повреждающих ее факторов, по существу эмульгируется и разрушается компонентами желчи. Это явление использовали Кальметт и Герен для получения штамма БЦЖ. В течение 13-ти лет они выращивали культуру МБТ бычьего типа, добавляя в питательную среду каждого пассажа бычью желчь. Практически Кальметт и Герен впервые получили штамм L-форм МБТ, так как по определению З.С. Земсковой и И.Р. Дорожковой [11], доминантным признаком L-трансформации МБТ является повреждение оболочки.

В памяти каждого фтизиатра есть больные бациллярным туберкулезом легких, которые в разгар основного заболевания перенесли вирусный гепатит. В связи с резким нарушением функционального состояния печени этим больным в остром периоде гепатита химиопрепараты отменяли. Несмотря на перерыв в АБТ сроком до 40 дней, прогрессирование туберкулеза не отмечалось. На фоне гепатита наблюдалось прекращение бактериовыделения. Исходя из результатов опыта Кальметта и Герена, с учетом наших наблюдений, можно сделать заключение, что желчь обладает бактериостатическими свойствами. Под воздействием желчи происходит биотрансформация вирулентной культуры МБТ в сравнительно безобидные персистирующие штаммы L-форм МБТ.

Мышечная система практически никогда не поражается ТБ процессом. Почему? Мышца в процессе работы закисляется, в ней накапливаются кислые продукты, в частности молочная кислота. Изменяется рН мышц в кислую сторону, развивается рефрактерность мышечных волокон. В закисленной мышце МБТ не размножаются. МБТ обладают кислотоустойчивостью, то есть они в кислой среде способны выживать, но качество жизни МБТ плохое, они могут пребывать в кислой среде только в латентном состоянии. И этого достаточно для того, чтобы клиническая картина туберкулеза в мышцах не проявлялась.

Я в своей долгой врачебной практике видел единственный случай туберкулеза языка, который вначале был воспринят как рак языка. И только после ухудшения на фоне лучевой терапии, когда инфильтрат изъязвился, догадались исследовать содержимое язвы на наличие МБТ. Результат был положительным. Даже короткий курс специфической химиотерапии привел к очень быстрому улучшению с последующим полным выздоровлением.

В одном случае на фоне генерализованного туберкулеза посмертно выявлено казеозное расплавление мышцы сердца. Случаев поражения поперечно-полосатой мускулатуры конечностей я не встречал. Диафрагма — тоже мышца. И она никогда не поражается туберкулезом. Таким образом, мышечная ткань обладает естественным, врожденным иммунитетом. И для этого мышца ничего, кроме присущей ей функции выполнять работу, дополнительно не делает. Мышца не надстраивает над врожденным иммунитетом дополнительных сооружений в виде приобретенного иммунитета. Мышца не вырабатывает иммуноглобулинов и интерферонов, она, выполняя работу, накапливает кислые продукты, которые и обеспечивают высокую степень защиты мышечной ткани от ТБ инфекции.

Поджелудочная железа также обладает высокой устойчивостью к МБТ. И это обусловлено защитными свойствами протеолитических ферментов, вырабатываемых поджелудочной железой. Ведь ТБ инфекция попадает в поджелудочную железу, как и в другие органы, но она не находит в ней благоприятных условий для своего развития.

Респираторная система легких уникальна в том отношении, что в ней имеется большой набор дополнительных механизмов иммунитета, которые удивительно тонко сочетаются с факторами врожденного иммунитета. Но об этом более подробно в заключительной части книги.

VII. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТБ В ИММУНОЛОГИЧЕСКОМ АСПЕКТЕ

1. Туберкулез внутригрудных лимфоузлов

Ранний период туберкулезной инфекции хорошо нами осмыслен на примере первичной вакцинации БЦЖ, клинической и экспериментальной моделях первичного туберкулезного комплекса. Но есть такая форма — ТБ внутригрудных лимфатических узлов. Общеизвестно, что в настоящее время первичный туберкулезный комплекс как клиническая форма практически не встречается. Хотя до начала широкого применения вакцины БЦЖ первичное инфицирование всегда проходило по сценарию первичного туберкулезного комплекса. Даже туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, который прежде называли «туберкулезный бронхоаденит», рассматривали как инволютивную форму первичного туберкулезного комплекса.

При обратном развитии элементы первичного комплекса рассасываются в определенной последовательности: вначале воспалительный процесс затихает в первичном легочном аффекте, затем прекращается воспалительный процесс в лимфатических сосудах. В последнюю очередь затихают изменения в лимфоузлах корня легкого и средостения. В ряде случаев во внутригрудных лимфоузлах ТБ процесс полностью не затихает; он приобретает хроническое течение, составляя морфологическую базу для хронически текущего первичного ТБ, в старой терминологии. Видные ученые в прошлом рассматривали бронхоаденит как результат неполного выздоровления от первичного ТБ комплекса.

В настоящее время мы знаем, что ТБ внутригрудных лимфоузлов развивается как самостоятельная форма ТБ без каких-либо следов процесса в легочной ткани. То есть в легких нет первичного инфильтрата и лимфангита. Есть только ТБ внутригрудных лимфоузлов. Каковы причины такого избирательного иммунного ответа организма на первичную ТБ инфекцию? Основная причина заключается в вакцинации и ревакцинациях. В настоящее время редко можно встретить человека, не привитого вакциной БЦЖ. Итогом сплошной вакцинации является гиперсенсибилизация иммунной системы организма по отношению к ТБ инфекции. Основной структурой, осуществляющей гипериммунный процесс, является лимфатическая система. Легкие сенсибилизированы к ТБ инфекции филогенетически еще до первой встречи с нею в онтогенезе. Но если происходит реальный контакт с ТБ инфекцией и заражение ею, то в этом случае возникает бурная реакция иммунной системы легких и, прежде всего, группы внутригрудных лимфатических узлов. Я не касаюсь сейчас бронхоассоциированных лимфатических скоплений, которые имеются в дыхательных путях. Сейчас мы говорим на клиническом языке. Диагноз ТБ внутригрудных лимфоузлов является самым частым. Он преобладает в структуре клинических форм первичного ТБ.

Для того чтобы объяснить, куда же подевался первичный ТБ комплекс и почему его место занял ТБ внутригрудных лимфоузлов, я обращаю внимание на то, что иммунная прослойка людей велика и составляет более 90-95% всей популяции. В этой ситуации избирательная реакция лимфатической системы легких на ТБ инфекцию является вполне закономерной. Увеличение внутригрудных лимфоузлов нужно рассматривать как проявление клинической формы ТБ.

Существует «вираж» — это не клиническая форма ТБ. По существу, вираж туберкулиновой чувствительности — это вариант иммунологического взаимодействия между МБТ и организмом по Медавару как иммунитет толерантности — распознавания и терпимости к антигену. Но эта терпимость носит не пассивный характер. Имеется много серьезных морфологических исследований [11], в которых показано, что иммунизация вакциной БЦЖ, даже если она проходит без каких-либо осложнений, всегда сопровождается реакцией лимфатической системы. В условиях эксперимента на животных вакцинальный период сопровождается генерализованной реакцией всей лимфатической системы и, особенно, лимфатической системы легких.

Человек заражается ТБ инфекцией, в основном, аэрогенным путем. Легкие являются «воротами» ТБ инфекции. Поэтому у человека при первичном заражении на фоне «виража» реагирует избирательно лимфатическая система легких. И даже, если первичное заражение не приведет к развитию первичного ТБ, гиперплазия внутригрудных лимфоузлов, как свидетельство иммунной перестройки, произойдет обязательно. Если провести тщательное рентгенологическое исследование всех детей, взятых на диспансерный учет с «виражом», которые инфицированы, но не больны, то всегда можно отметить увеличение внутригрудных лимфоузлов по типу микрополиаденопатии.

Но практическое здравоохранение эту проблему в такой плоскости не решает. И сравнить рентгенограмму легких инфицированного ребенка не с чем, так как здоровым детям с отрицательной пробой Манту рентгенологическое исследование не проводят.

Нет сомнения, что лимфоидная гиперплазия внутригрудных лимфоузлов представляет собой морфологический субстрат раннего периода первичной туберкулезной инфекции. Во время «виража» происходит большая перестройка иммунной системы, результатом которой является выработка адекватных мер противодействия ТБ инфекции. Если в раннем периоде первичной инфекции иммунная система изберет форму симбиоза с МБТ, тогда все будет хорошо, и условий для развития клинической формы ТБ не будет. Но, тем не менее, мирное сосуществование может оказаться непрочным.

Симбионтные отношения продолжаются до тех пор, пока иммунная система остается сильнее МБТ. В период эпидемического благополучия (с 1980-го по 1995-й годы) создавалось впечатление, что ТБ среди детских контингентов полностью ликвидирован. Он встречался в 5-ти случаях на 100000 детского населения. Причем каждый случай диагностированного туберкулеза у детей можно было оспаривать, так как интерпретация рентгенологической картины ТБ внутригрудных лимфоузлов сложная и не всегда доказательная. Верификацию туберкулеза внутригрудных лимфоузлов проводят с учетом комплексного рентгенологического исследования, включающего томографию средостения и компьютерную томографию органов грудной клетки. Не всегда весь этот набор рентгенологических методов диагностики используется. Поэтому в ряде случаев (до 1995-го года!) диагноз ТБ внутригрудных лимфоузлов рождался по инициативе фтизиопедиатров на основании косвенных признаков: положительная проба Манту, контакт с больным бациллярной формой ТБ и т.п. По этому вопросу у меня было много дискуссий с фтизиопедиатрами.

Консультируя инфицированных детей, я высказывал свою точку зрения по некоторым «больным», у которых был установлен диагноз ТБ внутригрудных лимфоузлов. На самом деле у этих пациентов была лимфоидная гиперплазия как проявление нормального иммунного ответа.

В период эпидемии не следует бояться гипердиагностики первичного ТБ. Если выявлен «вираж» у ребенка или подростка из эпидокружения, то необходимо проводить химиотерапию. Мы изучили эпидемиологическую модель в Донецком регионе и доказали, что дети из бациллярного окружения заболевают в 85 раз чаще детей, у которых контакт не установлен. Подростки и взрослые в очагах ТБ инфекции заболевают соответственно в 102 и в 15,5 раз чаще.

2. Очаговый ТБ

В структуре заболеваемости по Донецкому региону очаговый ТБ в 1978 году был наиболее распространенной формой ТБ, он составлял 46%. В настоящее время доля очагового ТБ среди впервые выявленных форм ТБ не превышает 21,3% по данным 2002 года. Очаговый ТБ имеет тенденцию к исчезновению. Почему? Это очень важный нериторический вопрос. Действительно ли очаговый ТБ исчезает или он в результате патоморфоза стал трудно-распознаваемым. Ведь в прежние времена, когда не применяли вакцинацию БЦЖ, вторичный ТБ всегда начинался с очаговой формы. Очаги ТБ начинали свое развитие как мелкие инфильтраты до 1 см в диаметре. Чаще всего у впервые выявленных больных диагностировали мягкоочаговую форму ТБ. В морфологическом выражении очаговый ТБ представлял собой ограниченный мелкофокусный гранулематозный процесс. Клеточный состав гранулем изменялся в зависимости от сроков развития заболевания. В начале развития гранулем принимали участие, в основном, лимфоциты, затем — моноциты и в заключительной фазе — гигантские клетки Лангханса. Туберкулезный очаг в ранней фазе своего развития всегда был окружен так называемым перифокальным воспалением. Наличие рентгенологического признака экссудативной фазы воспаления в виде размытости очертаний очаговых теней принято было расценивать в качестве главного доказательства активности ТБ процесса. Так было. Но что произошло с очаговым ТБ в эру всеобщей иммунизации от ТБ?

Человек, вакцинированный БЦЖ, приобретший иммунитет при встрече с ТБ инфекцией, будет реагировать по зрелому варианту иммунного ответа замедленного типа на клеточно-пролиферативном уровне. В этом случае экссудативная фаза воспаления, характерная в большей степени для иммунного ответа немедленного, незрелого типа, может отсутствовать с самого начала. Как рентгенологически будут выглядеть очаги, в которых преобладает клеточно-пролиферативная реакция? Как плотные очаговые тени, с четкими контурами, что соответствует общепринятым понятиям, неактивной фазе очагового ТБ.

У значительного контингента лиц, прошедших рентгенологическое (флюорографическое) об исследование с профилактической целью, выявляют в зоне верхушечных сегментов мелкоочаговые тени высокой интенсивности. Этих людей принято наблюдать как «рентгенположительных». Очаговый ТБ у вакцинированных людей протекает по типу мелкоочагового ТБ. Туберкулез в прошлом называли бугорчаткой. В 40-е годы ХХ века, не имея возможности проводить качественное рентгенологическое исследование, фтизиатры нередко ограничивались диагностикой «затемнения верхушек легких».

Туберкулезные бугорки невооруженным глазом не видны. Понятия очаг и бугорок не совсем тождественные. Для того, чтобы разглядеть ТБ бугорок, необходимо вооружить глаз микроскопом. Очаг на рентгенограмме виден невооруженным взглядом. По-видимому, существует большой диапазон размеров очагов ТБ от невидимого бугорка до видимого глазом очага.

В условиях вакцинации своевременное включение клеточно-пролиферативной реакции позволяет организму формировать микроочаговые изменения по типу бугорков вокруг гнездно расположенных колоний МБТ. Микроочаговые изменения можно не выявить при рентгенологическом исследовании. Важно осмыслить, что у вакцинированных людей, имеющих поствакцинальный иммунитет, первичное заражение будет проходить по сценарию микроочагового ТБ, без развития первичного ТБ комплекса.

Микроочаговый ТБ протекает в большинстве случаев бессимптомно, и это, наряду с рентгенологической картиной, способствует ошибочной диагностике «остаточных туберкулезных изменений» там, где имеется активный очаговый ТБ. Если больной микроочаговой формой ТБ подвергается массивной инфекции и действию других повреждающих факторов риска, может наступить прогрессирование заболевания путем появления обширных инфильтратов в зоне микроочаговых изменений.

На заре развития учения о туберкулезе полагали, что легочный инфильтрат является проявлением первичного ТБ. Такого мнения были Ассман (1924 г.) и Редекер (1926 г.). По их мнению, не только первичный туберкулезный комплекс, но и инфильтрат могли возникать в зоне входных ворот аэрогенной ТБ инфекции в легких. Очень долго продолжался спор о том, инфильтрат — это первичная форма ТБ или он является продолжением очагового ТБ через фазу инфильтрации. Этот спор был завершен в 40-е годы ХХ века, когда было доказано, что после рассасывания воспалительного процесса всегда в зоне бывшего инфильтрата остаются очаговые изменения, которые там, естественно, и были до развития инфильтрата. Мониторинг за больными с очаговым туберкулезом показывает, что обострение очагового ТБ сопровождается появлением перифокального воспаления с последующим слиянием очагов в инфильтрат.

3. Инфильтративный туберкулез

Вплоть до начала эпидемии ТБ (до 1993-95 годов) инфильтративный ТБ рассматривали как фазу прогрессирования очагового ТБ. И вдруг наблюдается парадокс. В настоящее время инфильтративный ТБ достигает 65-70% всех случаев ТБ и является основной формой, в то время как частота предшественника инфильтрата — очагового ТБ — неуклонно снижается, до 21,3% в 2002 году. На чем же тогда инфильтративный ТБ въезжает в рай, на какой форме ТБ? Может, это первичная форма, и нам надо возобновлять дискуссию 40-50-х годов о генезе инфильтрата? Я себе объяснил эти противоречия следующим образом.

Вакцинация сделала свое дело, она повысила качественный уровень иммунного ответа и привела к тому, что на первичное инфицирование организм привитого человека реагирует по вторичному, зрелому варианту, и воспалительный процесс протекает по типу клеточно-пролиферативной реакции. Для того, чтобы воспринять эту версию, необходимо преодолеть психологический барьер. Ортодоксальность ошибочных для нынешней ситуации взглядов заключается в том, что воспаление характеризуется четкой последовательностью фаз и первой фазой активных форм воспаления является фаза инфильтрации. В дальнейшем экссудативная фаза воспаления может идти по пути рассасывания, уплотнения, инкапсулирования или, наоборот, распада. Возникает вопрос: может ли иммунная система, знакомая с МБТ, пропустить экссудативную фазу и начать воспалительный ответ с клеточно-пролиферативной фазы или с реакции отторжения? Таким образом, лица, приобретшие иммунитет к ТБ инфекции вследствие вакцинации, в случае первичного инфицирования или в результате суперинфекции, не проигрывают сценарий иммунного ответа немедленного типа, а отвечают по замедленному клеточно-пролиферативному типу. При этом в легких остаются следы этого взаимодействия в виде микроочаговых изменений.

Инфильтраты, которые мы в настоящее время выявляем, ничего общего не имеют с ограниченными инфильтратами Ассмана и Редекера. Это, как правило, лобиты или обширные облаковидные инфильтраты. Они чаще всего идут по пути распада с развитием обширной бронхогенной диссеминации. У большинства больных инфильтративным ТБ в настоящее время процесс протекает настолько злокачественно, что его квалифицируют как казеозную пневмонию. Возникает вопрос: казеозная пневмония, которую мы наблюдаем, пришла к нам с далекого прошлого или это принципиально новая форма ТБ?

Дифференцировать казеозную пневмонию от тяжелых форм инфильтративного ТБ сложно и нецелесообразно. Поэтому фтизиатры России пошли по очень мудрому пути. Они предложили неофициально (без введения в классификацию) разновидность ТБ, которую они назвали инфильтративно-казеозная пневмония. В ряде случаев первоначальный диагноз казеозной пневмонии приходится отменять, если в процессе лечения достигается значительная динамика рассасывания инфильтративных изменений. При этом может сформироваться полость, и это нас не страшит. Тогда мы говорим, а была ли это казеозная пневмония, ведь при ней наблюдается обширное разрушение легкого.

До эпидемии туберкулеза казеозная пневмония практически не встречалась, и она не была представлена в классификации. В настоящее время казеозная пневмония является наиболее частым вариантом течения инфильтративного ТБ. Она представлена в классификации и является самостоятельной формой эпидемического ТБ.

4. Казеозная пневмония в иммунологическом аспекте Патоморфоз в период эпидемии характеризуется абсолютным и относительным преобладанием инфильтративного ТБ в структуре заболеваемости ТБ. Это произошло потому, что инфекция, вызывающая остротекущие формы ТБ, изменилась в худшую сторону. Полирезистентные штаммы МБТ (мы называем ревертантными, или эпидемическими, штаммами МБТ) обладают чрезвычайно высокой вирулентностью и патогенностью. Они вызывают тяжелое повреждение легочной ткани с развитием сильного иммунного ответа. Слово «сила» использовано не вполне удачно. Это дурная сила в том отношении, что здесь иммунная система реагирует не по зрелому типу, не клеточно-пролиферативной формой, а отвечает экссудативной фазой воспаления по немедленному типу. Поэтому и клиническая картина эпидемического варианта инфильтративного ТБ развивается молниеносно. Такие больные могут назвать день и час начала заболевания.

Наступление эпидемической инфекции на организм больного настолько быстрое и накопление популяции МБТ столь стремительное, что организм человека, даже обладающий какими-то резервами врожденного и приобретенного иммунитета, не успевает включить адекватные иммунные механизмы и реагирует по немедленному типу. Этот вариант иммунного ответа не защищает организм от прогрессирования ТБ. В процессе реагирования по немедленному типу образуются антитела, которые связываются с антигенами МБТ, образуя иммунные комплексы, из которых формируются казеозные массы. Происходит активация лизосомальных ферментов в зоне инфекционного процесса. Поскольку иммунный ответ развивается быстро, инкубационный период сокращается до такой степени, что организм не в состоянии мобилизовать лимфо- и моноциты для полноценного сопротивления инфекции. Клеточный ответ ограничивается первой, наиболее неспецифической фазой — выходом нейтрофилов и ЕК-клеток. Они живут в кровяном русле не более недели, а, оказавшись в гуще воспалительно-некротических изменений, погибают в считанные часы, выделяя огромное количество протеолитических ферментов. При этом следует иметь в виду, что протеолитическая активность лейкоцитов, принимающих участие в воспалительном процессе, в 100 раз превышает таковую у лейкоцитов, находящихся внутри сосудистого русла в латентном состоянии. Легко представить, какое количество протеолитических ферментов выделят погибающие нейтрофилы. Они разрушают и себя, превращаясь в гной, и плавят окружающую легочную ткань и стенки бронхов, потому что в нейтрофилах содержится специфический протеолитический фермент — эластаза, который растворяет эластическую основу легких. В настоящее время развитие деструктивных процессов в легких связывают с разрушительной работой протеолитических ферментов нейтрофилов. Поэтому первая волна нейтрофилов, мигрирующих из сосудистого русла в зону острого воспаления, приводит при ТБ к разрушительным явлениям, инфильтрат распадается, причем образование каверны может происходить так же быстро, как и развитие полости при абсцедирующей пневмонии. В плане дифференциальной диагностики острое начало заболевания теряет свое значение как признак неспецифической пневмонии, так как при вторичном ТБ воспалительная реакция развивается, как на модели пробы Манту, через 48-72 часа. Острота развития инфильтрата усиливается в результате неспецифичности первой фазы клеточного реагирования по нейтрофильному типу. Нейтрофилы не фагируют МБТ. Почему? На этот вопрос убедительного ответа нет. Первый ответ заключается в том, что нейтрофилы «наивны» в иммунном отношении, а, следовательно, они не обладают способностью к избирательному хемотаксису. Они, как «слепые», не могут найти МБТ. Им важна лишь кислая среда, в которой они активируются и фагируют любой органический субстрат без разбора. Эта страшная свора нейтрофилов напоминает стадо гиен, которым одели повязки на глаза и пустили доедать остатки антилопы с ориентацией по гнилостным запахам. Нейтрофилы, не обладая способностью к избирательному хемотаксису, не находят МБТ. Если же случайная встреча состоялась и, допустим, нейтрофил фагировал МБТ, что мало вероятно в связи с малыми размерами микрофагов, то и в этом случае переваривание МБТ не произойдет потому, что нейтрофилы, располагая большой мощью протеолитических ферментов, не имеют достаточного количества липолитических ферментов. А МБТ сильна своими фосфолипидами, которые составляют до 40% органического субстрата МБТ. Поэтому «потешный» парад нейтрофилов при казеозной пневмонии заканчивается поражением организма, нейтрофилы превращаются в гной. Происходит расплавление легочной ткани с полным разрушением доли или всего легкого.

Клиническая картина и морфологический субстрат казеозной пневмонии весьма схож с острыми нагноительными заболеваниями легких.

VIII. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ТУБЕРКУЛЕЗА В ИММУНОЛОГИЧЕСКОМ АСПЕКТЕ

1. Новые формы туберкулеза в эру антибактериальной терапи

О том, что туберкулез является социальным заболеванием, известно давно, но в настоящее время он представляет и медико-биологическую проблему. Полиморфизм возникающих при этом заболевании патофизиологических расстройств, специфических, неспецифических и параспецифических изменений в органах и тканях, клинических проявлений является результатом сложных причинно-следственных отношений между возбудителем заболевания, реактивностью организма и многообразными влияниями внешней среды.

Абсолютно обязательным, но далеко не единственным условием для возникновения заболевания является проникновение в организм человека и размножение в нем микобактерий туберкулеза (МБТ). В отличие от концепции Р. Коха о стабильности свойств МБТ, то есть неизменяемости бактериальных видов (теория мономорфизма), в настоящее время твердо установлено, что наиболее характерным свойством МБТ является полиморфизм. Еще в 1888 году И.И. Мечников описал гигантские ветвистые формы МБТ с колбовидными вздутиями на концах, которые появлялись в старых культурах и в случаях инкубации МБТ в гипертермических условиях [6]. Изучению бактериологических аспектов изменчивости МБТ посвящено большое число научных работ. Клиническое и эпидемиологическое значение морфологически измененных МБТ приобретает практическую актуальность и научную остроту лишь в последнем десятилетии.

Биотрансформация классических коховских штаммов МБТ в условиях интенсивной, продолжительной и многократно назначаемой полихимиотерапии проявляется четырьмя вариантами изменчивости бактериальных клеток:
— развитием резистентности МБТ к АБП;
— видоизменением классических штаммов в L-формы МБТ;
— реверсией L-форм МБТ в бактериальные ревертантные штаммы;
— генерацией мутантных штаммов МБТ.

Лекарственная резистентность МБТ, несмотря на всю тяжесть последствий в плане значительного ограничения возможностей антибактериальной терапии, представляет собой лишь первую ступень биотрансформации МБТ под влиянием АБП. Лекарственная устойчивость сопровождается, в основном, функциональными изменениями адаптивного характера, выявляемыми на биохимическом и культуральном уровнях.

В 1990 г. первичная устойчивость МБТ к антибактериальным препаратам (АБП) в США составила 9%, а вторичная — 22,8% [30]. По данным А.Г. Хоменко [45,47], первичная лекарственная устойчивость МБТ в России за период с 1988 по 1993 гг. увеличилась в 2 раза и составила 50,1%. Поливалентная резистентность МБТ к химиопрепаратам в Якутии составляет 45,5%. Имеются сведения о повышении удельного веса полирезистентных штаммов МБТ до 70% [6]. Из казуистического феномена, не имевшего практического значения в начале эры антибиотиков, устойчивость МБТ к АБП стала встречаться у подавляющего числа больных [20]. В настоящее время в ряде стран первичная устойчивость МБТ к АБП достигает 30%, вторичная — 65%. Наиболее мрачный аспект этой проблемы заключается в том, что устойчивость МБТ к АБП сопровождается одновременно развитием резистентности МБТ к иммунным механизмам больного. Это объясняется универсальным характером базисных механизмов устойчивости МБТ и общностью антигенной структуры МБТ и тканей организма человека [17]. Поэтому у больных, выделяющих лекарственно устойчивые штаммы МБТ, заболевание протекает как на фоне СПИДа или вторичного иммунодефицита, даже в случаях удовлетворительного состояния иммунной системы.

L-трансформация МБТ характеризуется структурными изменениями, которые в самом начале проявляются повреждением оболочек МБТ [11]. Используя разработанный нами метод морфологического типирования L-форм МБТ [28], удалось показать, что L-трансформация проявляется грубыми деструктивными изменениями не только в оболочке, но и в других структурах МБТ: протоплазме, митохондриях, ядре, лизосомах. Несмотря на очевидность морфологических признаков деградации, L-формы МБТ приобретают ряд мощных механизмов защиты: способность выживать в анаэробных условиях, устойчивость к токсическим факторам и, в первую очередь, — к АБП, высокую способность к репродукции за счет перехода на простейшие способы размножения почкованием, спорообразованием актиномицетоподобных друз и использованием реверсии путем регенерации L-форм в исходные штаммы МБТ.

При более глубоких и необратимых морфологических изменениях в генетическом аппарате МБТ наступает мутация в новые виды микроорганизмов с непредсказуемыми биологическими свойствами. Явление мутации мы наблюдаем неоднократно [28].

Путем клинико-математического моделирования нами доказана правомочность 2-х новых вариантов атипичного туберкулеза [30] — вторичного L-микобактериоза и ревертантного туберкулеза (нами впервые предложены эти термины) (рис. 8).

Рис. 8. Структурная схема вариантов течения атипичного туберкулеза


Вторичный L-микобактериоз [30] возникает в процессе недостаточно завершенной по эффективности антибактериальной терапии или в случае действия неантибактериальных L-трансформирующих факторов [28]. Первичный микобактериоз вызывается инвазией природно сложившихся типов МБТ, например, в результате заражения МБТ птичьего типа. Он характеризуется непредсказуемо длительным латентным или малосимптомным периодом развития с формированием ограниченных продуктивно-клеточных мелкоочаговых образований с преимущественной локализацией в зоне первого и второго сегментов легких, регистрируемых обычно под рубрикой «рентгенположительные изменения в легких» или «остаточные туберкулезные изменения» (ОТИ). Скудные клинико-рентгенологические проявления атипичных форм туберкулеза в латентной фазе развития заболевания сочетаются с отрицательными туберкулиновыми пробами и отсутствием выделения коховских штаммов МБТ, что значительно затрудняет диагностику. Решающее значение в своевременном выявлении L-микобактериоза имеет верификация туберкулезной этиологии заболевания, достигаемая на основе разработанной нами методики [28, 29, 33], включающей использование информативных клинико-рентгенологических и лабораторных показателей, посев мокроты на питательную среду Школьниковой, с последующим проведением морфологического типирования выросших L-форм МБТ [28], и БЦЖ-тест.

Длительное носительство L-форм МБТ (латентный микробизм) сопровождается гиперсенсибилизацией организма условно здорового человека с риском перехода скрыто протекающей инфекции в клинически выраженный туберкулез [7] с острым течением в виде инфильтративных форм, казеозной пневмонии, осложненных расплавлением легочной ткани, бронхогенной и лимфогематогенной диссеминацией туберкулезной инфекции. При ретроспективной оценке флюорограмм органов грудной клетки больных с гиперраспространенными формами туберкулеза нами установлено, что в подавляющем большинстве случаев эти больные находились ранее под наблюдением в группе «рентгенположительных».

Важная черта патоморфоза атипичного туберкулеза в современных условиях заключается в том, что длительное латентное течение труднодиагностируемого туберкулезного процесса может завершаться манифестной фазой остро прогрессирующих форм, заканчивающихся в 30% случаев летальным исходом при сроке наблюдения до одного года.

Такой злокачественный процесс, возникающий вследствие реверсии L-форм МБТ в бактериальные виды возбудителя, мы назвали ревертантным туберкулезом. Основными признаками этой новой разновидности туберкулеза являются:

1. Острое начало заболевания, трудноотличимое от клинико-рентгенологических проявлений острых бактериальных пневмоний.

2. Выраженная наклонность к прогрессированию, раннее расплавление легочной ткани с формированием множественных полостей распада и быстрым распространением патологического процесса в результате выраженной бронхогенной и лимфогематогенной диссеминации.

3. Наличие в большинстве случаев выраженного и стойкого интоксикационного синдрома, проявляющегося фебрильной температурой, слабостью, истощением, нарушением функций внутренних органов, с развитием токсических миокардитов, гепатитов, надпочечниковой недостаточности и других. В 98% случаев ревертантный туберкулез сопровождается развитием бронхообструктивного синдрома. Также наблюдаются:
— массивность бактериовыделения ревертантных штаммов МБТ; — резистентность к проводимому лечению, подтверждаемая выделением из мокроты МБТ, устойчивых к АБП;
— высокая смертность больных в течение 1-го года наблюдения.

Удельный вес больных с ревертантной формой туберкулеза неуклонно растет и превышает 50% по данным Донецкой областной противотуберкулезной больницы. Ревертантный туберкулез преобладает в «спецконтингентах» и у больных из бациллярного окружения, а также при эндогенных рецидивах туберкулеза у лиц, ранее излеченных при помощи антибактериальной терапии.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что в патогенезе туберкулеза за последние пять лет произошли большие изменения, основными причинами которых являются изменения биологических свойств МБТ в сторону снижения их вирулентности (L-трансформация) или значительного увеличения патогенности L-форм МБТ в процессе реверсии их в новые бактериальные виды возбудителей с рождением ревертантных штаммов МБТ и мутантов в случае необратимого повреждения генома бактериальных клеток.

2. Особенности ревертантного туберкулеза

В середине 80-х годов на высоте успехов эры антибактериальных препаратов туберкулез в целом характеризовался доброкачественным течением и проявлялся малыми формами, чувствительными к химиотерапии и склонными в ряде случаев к спонтанному излечению. Золотой век фтизиатрии в Украине и Донецком регионе продолжался менее 10-ти лет. Начавшись в 1985-м году, он закончился эпидемиологическим взрывом в 1993-95 гг. Значительные достижения в борьбе с туберкулезом, явившиеся результатом гигантских усилий отечественной медицины, были утрачены в течение 5-7-ми лет. По мнению экспертов ВОЗ, соответствующему нашим данным, эпидемиологический «пожар» объясняется появлением новых, ранее не изученных форм туберкулеза, устойчивых к антибактериальным препаратам. Прогрессирующее течение туберкулеза характерно в настоящее время для различных по генезу клинических форм туберкулеза [47]. Прогрессирующий вариант туберкулеза преобладает не только среди впервые выявленных больных, но и в случаях обострения фиброзно-кавернозного туберкулеза, протекающего по типу терминальной вспышки заболевания.

В структуре смертности от туберкулеза в Молдавии [41] фиброзно-кавернозный туберкулез занимает первое место. Рецидивы туберкулеза у лиц с остаточными туберкулезными изменениями (ОТИ) после излеченного ранее туберкулеза также протекают в большинстве случаев по типу прогрессирующих деструктивных форм. Среди впервые выявленных больных с рецидивами деструктивного туберкулеза смертность до 1-го года наблюдения составила 75% [30]. Ревертантный туберкулез преобладает в спецконтингентах системы УИН и среди социально дезадаптированных групп населения. Очевидное доминирование ревертантного туберкулеза в структуре заболеваемости является неопровержимым доказательством наступления полного предела резервных возможностей антибактериальной терапии. Сценарий патогенеза и клинических проявлений ревертантного туберкулеза во многом определяется новыми биологическими свойствами возбудителя. Ревертантные штаммы МБТ обладают высокой вирулентностью, патогенностью и поливалентной устойчивостью к действию многих повреждающих факторов.

3. Клиническая характеристика ревертантного туберкулеза

Клинические особенности эпидемического туберкулеза изучены нами у 874-х больных впервые выявленными формами туберкулеза за период с 1993-го по 1997-й годы. Во всех случаях туберкулез был деструктивным. Контингент наблюдаемых больных состоял в основном из мужчин (89,5%) в возрасте от 20-ти до 50-ти лет — 67% и свыше 50 лет — 33%. В структуре клинических форм наблюдалось абсолютное преобладание инфильтративного туберкулеза (78,6%). У 55,5% больных туберкулез был распространенным и сопровождался формированием гигантских каверн. Острое развитие туберкулеза отмечалось в 93% случаев и сопровождалось повышением температуры до 39°С, быстро наступающим истощением организма, одышкой, сильным непродуктивным кашлем. Гематологически в большинстве случаев выявлен лейкоцитоз (от 12 до 15·109) нейтрофильного характера, увеличение СОЭ до 50 мм в час. Постоянным признаком была анемия с уменьшением количества эритроцитов в 2 и более раз. Бактериовыделение было массивным у 550 (65,1%) и умеренным у 297 (34,1%) больных. Полирезистентность МБТ к АБП выявлена в 19,2% случаев, устойчивость к 1-му или 2-м препаратам — у 298 (31,8%) больных.

Общее состояние больных с остротекущими вариантами туберкулеза было тяжелым в результате выраженной интоксикации с развитием функциональной недостаточности жизненно важных органов и систем. Патоморфологические изменения в легких проанализированы по протоколам аутопсий 146-ти умерших от туберкулеза легких. Из 79-ти умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза в 32-х случаях непосредственной причиной смерти было прогрессирование заболевания. Воспалительные изменения носили экссудативно-фибринозный и казеозно-некротический характер. В паренхиме легких выявляли множественные участки казеоза в фазе распада с вовлечением в некротический процесс мелких бронхов. Казеозная пневмония сопровождалась большой распространенностью казеозных изменений с расплавлением легочной паренхимы и образованием множественных пневмониогенных каверн. В стенках дренирующих бронхов, как правило, выявляли панбронхит.

Таким образом, по нашим данным, эпидемический туберкулез в целом характеризуется острым течением, склонностью к генерализации инфекции лимфогематогенным и бронхогенным путями; он сопровождается быстрым расплавлением легких и высокой смертностью больных.

4. Основные формы ревертантного туберкулеза

Несмотря на большое разнообразие ревертантного туберкулеза, мы выделяем 3 основных варианта его клинического течения:
1. Казеозная пневмония.
2. Генерализованный туберкулез.
3. Полисерозит.

Казеозная пневмония (КП) по клиническим проявлениям напоминает острую бактериальную пневмонию. Заболевание начинается с озноба и повышения температуры тела до 39-40°С, одышки в покое, кашля и болей в грудной клетке. К концу 1-й недели над пораженным легким определяют укорочение перкуторного тона, умеренное количество влажных хрипов на фоне негромкого бронхиального дыхания.

Рентгенологически выявляют обширный высокоинтенсивный участок затемнения легочной ткани, соответствующий границам доли легкого (лобит). Больные казеозной пневмонией вначале являются в большинстве случаев пациентами терапевтических и пульмонологических клиник, где они длительно и безуспешно получают лечение по поводу псевдопневмонии [44]. Сходство казеозной и бактериальной пневмонии в настоящее время настолько велико, что правильный этиологический диагноз этой формы туберкулеза в большинстве случаев устанавливают посмертно [30]. В Донецкой области посмертная диагностика туберкулеза в 1997-м году составила 44%. Опорными дифференциально-диагностическими признаками казеозной пневмонии являются МБТ в мокроте или бронхоальвеолярном смыве и отсутствие положительных результатов антибактериальной терапии препаратами широкого действия в течение недели. Рентгенологически доля легкого, пораженная казеозной пневмонией, уменьшена в объеме и интенсивно затемнена. Появление деструктивных изменений на фоне инфильтрации с высокой степенью достоверности свидетельствует о туберкулезе. Эти признаки казеозной пневмонии находят объяснение в данных морфологических исследований [10, 20]. В препаратах, удаленных по поводу казеозной пневмонии, пораженное легкое на всем протяжении уплотнено, безвоздушно и уменьшено в объеме. Бактериологическое подтверждение диагноза казеозной пневмонии на ранних этапах ее развития не всегда возможно в связи с развитием резких бронхообструктивных изменений, блокирующих выход МБТ с мокротой. Казеозные массы по мере их накопления подвергаются протеолизу. В зону распада вовлекаются все анатомические структуры легочной ткани, формируются множественные каверны. Казеозно-некротический процесс распространяется, в первую очередь, на мелкие бронхи. По мере прогрессирования деструктивных изменений поражаются средние и крупные бронхи. В результате генерализованной бронхообструкции прекращается бронхогенное очищение каверн, что способствует усилению явлений интоксикации и прогрессированию заболевания в целом.

По данным А.Г. Хоменко с соавторами [47], в патогенезе КП основное значение имеет выраженный иммунодефицит, который характеризуется глубокими структурно-метаболическими изменениями и повышенной гибелью иммунокомпетентных клеток крови и легочной ткани. При этом наблюдается высвобождение лизосомных ферментов и биологически активных медиаторов воспаления. Выделение простагландинов, лейкотриенов и активаторов фибринолиза способствует быстрому расплавлению легких, что создает благоприятные условия для бурного размножения микобактериальной популяции.

Следствием токсического действия бурно развивающейся инфекции при КП являются структурно-метаболические повреждения клеток макрофагально-фагоцитозной системы (МФС). Ферментная дезорганизация и лабилизация мембран отмечена в важнейших внутриклеточных структурах — митохондриях, лизосомах и в клеточных мембранах фагоцитов. Мембраноповреждающий эффект МБТ при казеозной пневмонии носит системный характер [23]. У больных, выделяющих лекарственно устойчивые штаммы МБТ, выявлена четкая взаимосвязь между наличием нарушений в иммунной системе и лекарственной устойчивостью МБТ. Признаки депрессии Т-клеточного иммунитета у выделителей лекарственно резистентных МБТ встречаются достоверно чаще [51]. При морфологическом исследовании резецированных легких у больных КП выявляется крайне скудный клеточный состав лейкоцитов в зоне отграничения казеозных масс [10], что подтверждает полную несостоятельность клеточного иммунитета при КП.

Острота и масштабность начальной экссудативно-фибринозной фазы воспаления при КП является отражением гиперреактивности иммунной системы по гуморальному типу. Эти иммунологические ножницы являются наглядной иллюстрацией теории Бойдена о противоречивом конкурентом характере взаимосвязей между иммунной реакцией немедленного и замедленного типов, работающих в единой системе гуморально-клеточного иммунитета. Злокачественный характер иммуногенеза КП заключается в том, что организм человека, успешно преодолевший первичный период туберкулезной инфекции и выработавший зрелую форму клеточного иммунитета, подвергаясь агрессии со стороны высоковирулентной ревертантной инфекции, может лишиться тканевой защиты и вернуться к начальной фазе незрелого иммунного ответа. Об этом свидетельствует преобладание в патоморфологической картине заболевания экссудативно-фибринозной и казеозно-некротической форм воспаления, носящих разрушительный, а не защитный характер. Гнойное расплавление структурных элементов легких и казеоза обусловлено преимущественным участием нейтрофилов в воспалительном процессе при КП. Необходимые для формирования тканевых барьеров лимфоциты и моноциты не проникают в зону казеозно-некротических изменений вследствие торможения их миграции токсинами ревертантных штаммов МБТ. Клетки Лангханса-Пирогова при КП не образуются. Иммунный статус у больных КП полностью лишается специфических механизмов и уже не защищает больного от смертельной формы «скоротечной чахотки». Расплавление легочной ткани при КП сопровождается обширной бронхогенной диссеминацией, в развитии которой решающее значение имеет аспирационный генез бронхопневмонических очагов туберкулезной инфекции. Бронхогенная диссеминация является свидетельством тяжелой мукоцилиарной недостаточности, сочетающейся с нарушением бронхиальной проходимости. Казеозная пневмония в 70% случаев сопровождается бактериемией и по существу носит септический характер [23]. Это объясняет остроту, выраженность и устойчивость интоксикационных симптомов, а также полисистемный характер нарушения функционального состояния всего организма, несмотря на преимущественную локализацию патологического процесса в легких.

Генерализованная форма ревертантного туберкулеза возникает в результате лимфогематогенного распространения высоковирулентных популяций МБТ. У таких больных наряду с гематогенной диссеминацией в легких возникают внелегочные проявления туберкулеза. Наиболее известной формой острого генерализованного туберкулеза является милиарный туберкулез. Родоначальник учения о милиарном туберкулезе Вейгерт определил эту форму как равномерное высыпание мельчайших просовидных бугорков продуктивно-экссудативного характера во всех или большинстве органов. По данным Корнетовой Н.В., 1997, [19] с началом эпидемии в 1993-95-х годах наметилось утяжеление милиарного туберкулеза. Смертность от него, несмотря на проведение адекватного лечения, достигла 43,5%. У половины больных милиарный туберкулез выявляют в фазе терминальной генерализации, осложняющей деструктивный туберкулез. Классическая клиническая картина общего острого милиарного туберкулеза всегда является заключительным этапом заболевания и протекает со многими волнами бактериемии, сопровождающимися септическими высыпаниями бугорков во многих органах. Клинические проявления милиарного туберкулеза многообразны. В лечении наряду с интенсивной АБТ используют глюкокортикоиды и антиагреганты.

Генерализация инфекции может протекать с образованием в органах более крупных казеозных некротических очагов туберкулеза. При генерализованной форме туберкулеза депрессия клеточного звена иммунитета достигает такой степени, что наблюдается поражение ряда органов, обладающих сильным врожденным иммунитетом по отношению к возбудителю туберкулеза, таких как мышцы, печень, селезенка. Повреждение форменных элементов крови и сосудистого эндотелия сопровождается гиперкоагуляцией с нарушениями капиллярной гемодинамики в результате развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Клиническая картина заболевания напоминает сепсис. Поэтому, несмотря на выраженность интоксикации и тяжесть состояния больных, семиотические проявления заболевания могут носить интермиттирующий, беспорядочный характер. В связи с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма клиническая картина генерализованного туберкулеза многообразна и полисистемна. Септические маски генерализованных форм ревертантного туберкулеза в большинстве случаев затрудняют своевременную диагностику.

Полисерозит как проявление ревертантного туберкулеза может протекать в виде плеврита, перикардита, туберкулезного менингита. Особенно часто возникает и протекает тяжело полисерозит у ВИЧ-инфицированных. В условиях нарастающей эпидемии туберкулеза и СПИДа в Малави с 1989 г. по 1994 год заболеваемость туберкулезным перикардитом увеличилась в 45 раз [55, 56]. В 92% случаев туберкулезный перикардит был ассоциированным с ВИЧ-инфекцией. Туберкулезный плеврит в структуре заболеваемости у ВИЧ-инфицированных составил 40% [55, 56]. Эти данные свидетельствуют о том, что в условиях эпидемии СПИДа туберкулезный полисерозит является маркером ассоциированной инфекции. Решающее значение в патогенезе полисерозита имеет системная гиперсенсибилизация серозных покровов по немедленному типу. При туберкулезном полисерозите воспалительный экссудат, полученный из серозных полостей, прозрачен и содержит, в основном, лимфоциты. Абсолютными признаками специфической этиологии полисерозита являются бугорковые высыпания на поверхности серозных покровов, выявляемые при эндоскопии, и МБТ в составе серозного экссудата. Проба Манту с 2ТЕ, являющаяся стандартным иммунологическим тестом при туберкулезе, в острой фазе заболевания чаще всего отрицательна. Полисерозит представляет собой курабельную форму ревертантного туберкулеза. Стратегия лечения таких больных заключается в своевременном и полном выведении экссудата и создании условий для облитерации серозных полостей. Для воздействия на инфекцию используют те же режимы химиотерапии, которые применяют при туберкулезе легочной локализации. Особое значение в комплексной терапии полисерозита имеют кортикостероиды и противовоспалительные препараты нестероидной природы.

5. Основные синдромы ревертантного туберкулеза

В целях систематизации большого разнообразия клинических особенностей ревертантного туберкулеза мы попытались выделить и описать основные синдромы ревертантного туберкулеза:
— интоксикационный синдром;
— синдром острой анемизации;
— синдром острого расплавления легких;
— синдром бронхиальной обструкции.

Интоксикационный синдром

При остропрогрессирующих формах ревертантного туберкулеза клиническое течение заболевания отягощено жестокой интоксикацией [41, 47]. Интоксикационный синдром проявляется повышением температуры тела до 39-40°С, общей слабостью и адинамией, отсутствием аппетита, прогрессирующим истощением организма. Источниками интоксикации являются многообразные продукты некробиоза, образующиеся в зоне казеозно-альтеративных изменений, метаболиты высокопатогенных МБТ и цитотоксическое действие антибактериальных препаратов, применяемых длительно в режиме интенсивной терапии.

Гипертермия возникает в числе первых признаков заболевания и остается в течение всего периода острых явлений. Базисные механизмы стойкого нарушения термогенеза при ревертантном туберкулезе можно объяснить глубокими структурно-метаболическими нарушениями в клетках организма, которые завершаются преждевременной запрограммированной гибелью клеток (апоптозом) и цитолизом [54]. В условиях перманентной интоксикации наступает блокада аэробного дыхания и фосфорилирования. В результате этого энергия метаболизма органических субстратов не кумулируется в макроэнергетических связях АТФ, а выделяется в виде физического тепла. Объяснение гипертермии с биохимических позиций открывает новые возможности патогенетической терапии этого состояния. Вместо традиционных жаропонижающих средств, ведущую роль в лечении лихорадочных состояний должны играть методы, усиливающие очищение организма от токсинов: внутривенное введение реополиглюкина в сочетании с диуретиками, гемосорбция, плазмаферез, назначение энтеросорбентов в сочетании с препаратами, усиливающими моторную и секреторную функции кишечника. Поскольку витамины катализируют аэробное дыхание, к их назначению в остром периоде туберкулеза имеются прямые показания. Особое значение имеет назначение витамина В2 — рибофлавина. Катализируя систему внутриклеточных флавиновых ферментов, рибофлавин способствует восстановлению энергообразования в клетках с нарушенным аэробным дыханием путем акцепции водорода. В начале заболевания целесообразно назначение традиционных противовоспалительных и жаропонижающих препаратов из группы салицилатов (аспирин), производных пирозолона (бутадион), фенилпропионовой кислоты (ибупрофен) и индолуксусной кислоты (индометацин и метиндол).

Новые возможности в лечении лихорадочных состояний, сопровождающих острую фазу ревертантного туберкулеза, появились в связи с внедрением в медицинскую практику селективного нестероидного противовоспалительного препарата — Мовалис. Лечебное действие Мовалиса реализуется на биохимическом уровне и объясняется тем, что он избирательно ингибирует циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), которая участвует в синтезе провоспалительных простагландинов. Перспективность применения МОВАЛИСа при воспалительных заболеваниях легких аргументируется тем, что 90% всех провоспалительных простагландинов и лейкотриенов образуется и метаболизируется в легких [31]. Мовалис назначают в дозе 7,5-15 мг 1 раз в сутки в утренние часы. Курс лечения продолжают до стойкой нормализации температуры тела и стихания острых экссудативных признаков воспаления в легочной ткани.

Острая фаза ревертантного туберкулеза сопровождается недостаточностью адрено-кортикальной и кардиореспираторной систем, снижением ферментативной активности пищеварительных органов, нарушением функции печени и почек. Следствием глубоких метаболических нарушений являются симптомы общей слабости и вынужденной гиподинамии, быстропрогрессирующее истощение больных.

С целью коррекции полисистемных нарушений, сопровождающих ревертантный туберкулез, используют глюкокортикоиды, кардиотропные препараты и гепатопротекторы.

Синдром острой анемизации

Острая фаза ревертантного туберкулеза сопровождается снижением количества эритроцитов в периферической крови на 30-60% по сравнению с нормальным для данного пациента значением исходных гемограмм. Явление анемизации больных принято объяснять угнетением эритропоэза вследствие интоксикации и снижения репаративно-анаболического потенциала клеток в результате энергодефицита и глубоких метаболических нарушений на клеточном и организменном уровне, преждевременной гибелью эритроцитов в результате дестабилизации их мембран на фоне интоксикации. Не отрицая справедливости традиционных объяснений анемии, мы полагаем, что основной причиной тяжелой эритропении является острое переключение стволовых клеток костного мозга с эритропоэза на интенсивную выработку лейкоцитов. Только таким образом можно объяснить фантастические резервы иммунной системы, которые проявляются внезапным увеличением количества лейкоцитов при острых гнойно-некротических процессах в 1000 и более раз. Напомним, что общее количество лейкоцитов в периферической крови здорового человека в среднем составляет около 2 граммов, а в зоне инфильтративно-некротических изменений в случае острого расплавления легкого общий вес гноя, состоящего в основном из нейтрофилов, достигает 1-3 кг. Эритроцитопения сопровождается пропорциональным уменьшением кислородной емкости крови. Гипоксический и цитотоксический компоненты тканевой гипоксии оказывают совместно тяжелое отрицательное влияние на все процессы жизнедеятельности организма больного. Парадоксальным на первый взгляд представляется полезное действие гипоксии и гиперкапнии. Оно проявляется в том, что МБТ, зависимые от кислорода, в условиях кислородного голодания могут утрачивать часть своей биологической активности. Бактериостатический эффект гипоксии является веским аргументом в пользу консервативной лечебной тактики в отношении эритроцитопении с воздержанием от применения заместительной терапии (гемотрансфузий) и методов стимуляции эритропоэза. Известно, что наиболее сильным физиологически специфичным стимулятором эритропоэза является гипоксия. Поэтому, наблюдая избирательное переключение кроветворной функции костного мозга на лейкопоэз, несмотря на дальнейшее усиление гипоксии в процессе заболевания, можно заключить, что в острой фазе ревертантного туберкулеза организм больного нуждается больше в лейкоцитах, чем в переносчиках кислорода. По мере стихания экссудативных проявлений заболевания заказ гемоцитобластам на лейкоциты, передаваемый малыми лимфоцитами Р. Петрова, отменяется. Начинается постепенное восстановление эритропоэза, чему продолжает способствовать гипоксемия, которая долго сопровождает медленный процесс неполного выздоровления от ревертантного туберкулеза.

Синдром острого расплавления легкого

Ревертантный туберкулез сопровождается развитием анафилактоидной формы экссудативно-фибринозного воспаления, которое очень рано сменяется преобладанием казеозно-некротического процесса с быстрым появлением множественных пневмониогенных полостей распада, влияние которых ведет к расплавлению легкого и формированию гигантских каверн. Основной причиной острого разрушения легких является высокая вирулентность быстро размножающихся ревертантных штаммов МБТ, которая сочетается с полирезистентностью возбудителя не только к антимикобактериальным препаратам, но и к иммунной системе человека в целом.

Деструктивный потенциал МБТ в последнее время связывают с выделяемым ими фактором некроза опухолей. При латентном течении туберкулезной инфекции на фоне L-микобактериоза действия фактора некроза опухолей ингибируют специфические антитела, которые вырабатываются в необходимом количестве у больных с благоприятно протекающим туберкулезом. При злокачественном развитии туберкулеза этот защитный иммунологический процесс отсутствует или запаздывает. Следствием этого является распад легочной ткани, напоминающий разрушение злокачественных опухолей.

Агрессия ревертантных форм МБТ проходит с такой стремительностью, что при этом быстро развиваются глубокие нарушения многих жизненно важных гомеостатических механизмов, успешно работающих в здоровом организме по маятникообразному принципу обратных связей. К таким жизненно важным функциям организма, работающим в режиме циркадных биоритмированных систем гомеостаза, относятся системы теплопродукции и теплообмена, система перекисного окисления липидов и контролирующая ее каталазная система, обладающая антиоксидантной функцией. В здоровом организме сохраняется динамическое равновесие между свертывающей (коагуляционной) и антисвертывающей (фибринолитической) системами крови.

Протеолитический потенциал уравновешен системой ингибиторов протеиназ. Под влиянием интоксикации и вследствие нарушения функции легких повреждается система аэробного дыхания, и активизируются анаэробные процессы, что сопровождается закислением организма. В зоне воспалительных изменений, где регионарный ацидоз выражен в большей степени, создаются оптимальные условия для реализации воспалительного процесса. Происходит повышение сосудистой проницаемости, усиливается миграция нейтрофилов, для которых кислая среда (рН < 5,5) является оптимальной. Инфильтрация зоны воспаления нейтрофилами сопровождается резким увеличением протеолитического потенциала. Одной из первых на повреждающее действие возбудителя туберкулеза реагирует система перекисного окисления липидов (ПОЛ). Поглотившая микроб иммунная клетка (фагоцит) реализует свой бактерицидный эффект посредством кислородного взрыва, в процессе которого образуются активные формы кислорода (АФК), инициирующие в мембранах МБТ ПОЛ с последующим разрушением мембран возбудителя. Избыток АФК может сопровождаться повреждением не только микроба, но и фагоцита. Поэтому фагоцитирующие клетки защищены филогенетически собственной ферментной системой антиоксидантной защиты (АОЗ). Главным звеном АОЗ клеток является каталазная система, которая разлагает Н2О2 на воду и молекулярный кислород. Первым продуктом кислородного взрыва является высокотоксичный супероксиданион, который под влиянием супероксиддисмутазы (СОД) трансформируется в менее токсичную Н2О2. На фоне экспериментального туберкулеза первые 1,5 месяца отмечается интенсификация ПОЛ во всех фагоцитах со вторичным неудержимым нарастанием СОД и каталазы, способных выступать биологическими синергистами МБТ.

Основной механизм формирования резистентности к туберкулезу заключается в многократном увеличении активности каталазы. Инвазия МБТ сопровождается всплеском интенсивности образования внутриклеточных АФК. По мере затихания процесса и выработки адекватного иммунитета уровень внутриклеточных АФК снижается до нормы. Важным звеном патогенеза, способствующим разрушению легких при ревертантном туберкулезе, является гиперкоагуляционный синдром, который проявляется локальным внутрисосудистым тромбообразованием в зоне острого воспаления и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Состояние выраженной гиперкоагуляции и протромбического состояния часто встречается у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом и при казеозной пневмонии, особенно на фоне интоксикации [15].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что синдром острого расплавления легких при ревертантном туберкулезе обусловлен совместным действием ряда патогенетических механизмов, каждый из которых нуждается в лечебной коррекции. Избыточность протеолитического потенциала при деструктивном туберкулезе может быть уменьшена назначением ингибиторов протеолитических ферментов (аминокапроновой кислоты, контрикала, гордокса).

Опасная активность ПОЛ может быть корригирована назначением антиоксидантов (токоферол-ацетата и аскорбиновой кислоты).

Синдром гиперкоагуляции нуждается в профилактике и лечении антиагрегантами и препаратами фибринолитического действия (аспирин).

Универсальным иммуномодулирующим противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием обладают кортикостероиды. По нашим данным, назначение преднизолона в дозе 20-30 мг 1 раз в сутки через день в утренние часы может решить многие проблемы комплексной патогенетической терапии ревертантного туберкулеза.

ЛИТЕРАТУРА К ГЛАВАМ I-VIII

1. Абрикосов А.И. Частная патологическая анатомия. — М.: «Медгиз», 1947. — Т. 3. — С. 122-125.
2. Аксенова В.А., Пучков К.Г., Николаева Н.В. Проблема массовой противотуберкулезной иммунизации в современных условиях // Российский медицинский журнал. — 1997. — №5. — С. 31-36.
3. Бондарев И.М. Эффект насыщения микобактерий туберкулеза. — Теоретические основы метода предельных концентраций туберкулостатических препаратов // Проблемы туберкулеза. — 1974. — №6. — С. 58-64.
3. Величковский Б.Т. Новые представления о патогенезе профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии. — Пульмонология. — 1995. — №1. — С. 6-16.
4. Вородюхина А.К. Побочное действие туберкулостатических препаратов на региональные функции легких при деструктивном туберкулезе // Автореф. дис. на соискание уч. степ. канд. мед. наук. — Киев, 1989.
5. Горохова Т.В. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №2. — С. 33-35.
6. Дорожкова И.Р., Земскова З.С., Круду В.Н., Кочеткова Е.Я. Эндогенная реактивация туберкулеза как результат реверсии прогрессирующих L-форм микобактерий // Проблемы туберкулеза. — 1995. — №3. — С. 43-46.
7. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — Одесса: «Астропринт». — 1999. — 603 с.
8. Ерохин В.В. Функциональная морфология легких. — Москва: Медицина, 1987. — 170 с.
9. Ерохин В.В., Земскова З.С., Уварова Д.А. и др. Патологоанатомическая диагностика прогрессирующих форм туберкулеза легких в связи с новой клинической классификацией // Проблемы туберкулеза. — 1996. — №4. — С. 32-37.
10. Земскова З.С., Дорожкова И.Р. Скрыто протекающая туберкулезная инфекция. — М.: «Медицина». — 1984. — 224 с.
11. Змушко Е.Н., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. — Санкт-Петербург, Москва, Харьков, Минск: «Питер», 2001. — 574 с.
12. Кальметт А. Предохранительная вакцинация против туберкулеза при помощи БЦЖ. (Перевод с французского). — М.-Л., 1929.
13. Каминская Г.О., Абуллаев Р.Ю., Гедымин Л.Е. Особенности окислительного метаболизма и уровень фактора активации тромбоцитов в легких и циркулирующих фагоцитах, резистентных к туберкулезу животных на этапах экспериментальной инфекции// Проблемы туберкулеза. — 1998. — №3. — С. 71-75.
14. Каминская Г.О., Серебряная Б.А., Мартынова Е.В., Мишин В.Ю. Внутрисосудистая коагуляция крови как характерный спутник активного туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №3. — С. 42-46.
15. Клиническая иммунология. Руководство для врачей // Под ред. акад. РАМН Е.И. Соколова. — М.: «Медицина», 1998. — 272 с.
16. Кноринг Б.Е., Ариэль Б.М. Оценка клинической значимости туберкулиновой сенсибилизации у больных раком легкого // Проблемы туберкулеза. — 1996. — №2. — С. 26-30.
17. Кобелева Г.В., Копылова И.Ф. Танатогенез туберкулеза органов дыхания в современных условиях // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №1. — С. 35-37.
18. Корнетова Н.В. Острый милиарный туберкулез // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №1. — С. 37-40.
19. Краснов В.А., Пантелеева А.Г. Клинико-морфологическая характеристика впервые выявленной казеозной пневмонии и ее исходов в условиях современной антибактериальной терапии // Проблемы туберкулеза. — 1998. — №6. — С. 29-32.
20. Лебедева З.А. О патогенезе туберкулеза как общем заболевании организма // Проблемы туберкулеза. — 1952. — №6.
21. Макинский А.И. Внутрисосудистая активация системы гемостаза и ДВС-синдром при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №3. — С. 46-48.
22. Мишин В.Ю., Хоменко А.Г., Ковальчук Л.В. и др. Роль и значение структурно-метаболических и функциональных нарушений клеток мононуклеарной фагоцитарной системы в патогенезе казеозной пневмонии // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №6. — С. 32-35.
23. Модель Л.М. Очерки клинической патофизиологии туберкулеза. — М. — 1962.
24. Норейко Б.В. Теоретические предпосылки к увеличению содержания жира в рационе больных туберкулезом // В книге: «Теоретические и практические аспекты изучения питания человека. — М., 1980. — С. 107-108.
25. Норейко Б.В. К вопросу о классификации туберкулеза // Український пульмонологічний журнал. — 1998. — № 1. — С. 14-16.
26. Норейко Б.В. Легочно-сердечная недостаточность при туберкулезе и силикотуберкулезе легких // Диссерт. на соиск. уч. степ. д.м.н. — К., 1975.
27. Норейко Б.В., Гуренко Е.Г. Особенности бактериовыделения при кониотуберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. — 1990. — №5. — С. 48-50.
28. Норейко Б.В., Лепшина С.М., Норейко С.Б. и др. Особенности течения пневмокониоза у горнорабочих, инфицированных L-формами микобактерий туберкулеза // Український пульмонологичний журнал. — 1994. — №3. — С. 24-26.
29. Норейко Б.В., Лепшина С.М., Норейко С.Б. Туберкулез на рубеже тысячелетий. — Донецк, 1999. — 116 с.
30. Норейко Б.В., Липкан Г.Н., Луйк А.Н. Лейкотриены и легкие // Фармация. — 1989. — №4. — С. 73-81.
31. Норейко Б.В., Норейко С.Б. Клиническая физиология дыхания. — Донецк, 2000. — 114 с.
32. Норейко Б.В., Олиферовская Р.П., Прилуцкая Н.В. и др. Диспансеризация больных пневмокониозом. Методические рекомендации. — Донецк, 1991.—19 с.
33. Норейко Б.В., Ярешко А.Г. Способ лечения туберкулеза // Авт. свид. №1321421 от 8.03.1987. — Приоритет от 29.12.1980.
34. Норейко С.Б. Состояние бронхиальной проходимости, газообмена и физической работоспособности у больных пневмокониозом и кониотуберкулезом легких // Автореф. дис. на соискание уч. ст. канд.мед.н. — М., 1992.
35. Олиферовская Р.П., Норейко Б.В., Лепшина С.М. и др. Рецидивы туберкулеза легких в условиях эпидемии// Сб. докладов обл. научно-практич. конференции: «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, лечения и профилактики туберкулеза в условиях эпидемии». — Донецк, 1999. — С. 16-18.
36. Павенко О.В. Изучение побочного действия антибактериальных препаратов на функцию внешнего дыхания и газообмен с целью первичной коррекции режимов химиотерапии у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Автореф. дис. на соиск. уч. степ. к.м.н. — Киев, 1990. — 23 с. Петров Рэм Я или не я. — М.: «Молодая гвардия». — 1983. — 272 с.
37. Пузанов В.А., Николаева Г.М. Состояние микобактериальной популяции в ранние сроки экспериментального туберкулеза // Проблемы туберкулеза. — 1995. — №2. — С. 55.
38. Равич-Щербо В.А. Остроумова Ю.А., Штейнберг Л.Д. Зоны гиперсенсибилизации легочной ткани при туберкулезе легких // Борьба с туберкулезом. — 1934. — №5.
39. Саин Д.О., Цымбаларь Г.Г., Рывняк Л.П. и др. Современная характеристика распространенных и остропрогрессирующих форм туберкулеза легких // Проб. туберкулеза. — 1999, №1. — С. 27-29.
40. Сиренко И.А., Корплякова Г.Я., Сирота П.И., Марченко О.Н. Об инфицированности туберкулезом подростков // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №3. — С. 4-6.
41. Фещенко Ю.И., Мельник В.М. Медико-социальные и организационные аспекты фтизиопульмонологии // Сб.: Мат. научных работ II съезда фтизиатров и пульмонологов Украины. — Киев, 1998. — С. 19-22.
42. Фишер Ю.Я., Мавродин И.М., Терехова Н.Д. Роль общесоматических больниц в пополнении контингентов противотуберкулезных диспансеров // Проблемы туберкулеза. — 1998, №1. — С. 7-10.
43. Хоменко А.Г. Клинические и эпидемиологические аспекты контролируемой химиотерапии укороченной длительности // Проб. туберкулеза. — 1998, №4. — С. 16-20.
44. Хоменко А.Г. Туберкулез сегодня и завтра — проблемы и пути решения // Проблемы туберкулеза. — 1995. — №1. — С. 4-8.
45. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях // Проблемы туберкулеза. — 1999, №1. — С. 22-27.
46. Черенько С.О. Основные принципы лечения туберкулеза легких с резистентными микобактериями туберкулеза // Украинский пульмонологический журнал. — 1997. — №3. — С. 27-31.
47. Чистович А.Н. Экспериментальный туберкулез // Многотомное руководство по туберкулезу. — М.: «Медгиз», 1959. — Т. 1. — С. 183-214.
48. Чуканов В.И. Проблемы лечения больных туберкулезом легких (ЦНИИТ РАМН) // Проблемы туберкулеза. — 1997. — №4. — С. 17-19.
49. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза // Проблемы туберкулеза. — 1996, №1. — С. 17-19.
50. Шмелев Н.А. Цитологический анализ крови и его значение при туберкулезе. — Москва: Медгиз, 1959. — 150 с.
51. Шмелев Н.А., Дорожкова И.Р., Земскова З.С. Персистирование возбудителя туберкулеза в организме в виде L-форм и их повреждающее действие // Вестн. АМН СССР, 1976. — №5. — С. 29-37.
52. Durbaum-Landmann I., Gercken J., Flad H.-D., Ernst M. Effect of in vitro infection of human monocytes with low numbers of Mycobacteria tuberculosis bacteria on monocyte apoptosis// Infect. Immun. — 1996. — Vol. 64, №12. — P. 5384-5389.
53. Harries A.D., Parry C. The pattern of tuberculosis in Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi: 1986-1995 // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.-Aug., 1997. — Vol.1, №4. — P. 346-351.
54. Maher, A.D. Harries Tuberculosis pericardial effusion: a prospective clinical study in a low-resourse setting — Blantyre, Malawi // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. — Aug, 1997. — Vol. 1, №4. — P. 358-364.
55. Passannante M.R., Gallagher C.T., Reichman L.B. Preventive therapy contacts of multidrug resistant tuberculosis. A Delphi survey. // Chest. — 1994. — Vol. 106, №2. — P. 431-434.
56. Simone P.M., Iseman M.D. Drug-resistant tuberculosis: a deadly — and growing-danger. // J.Respir.Dis. — 1992. — Vol. 13, №7.— P. 960-971.
57. Wallace J.R. Mycobacteruym avium complex lung disease and women. Now an equal opportunity disease. // Chest. — 1994. — Vol. 105, №1. — P. 6-7.
58. Yates M.D. et al. Isolation of environmental mycobacteria from clinical specimens in South-East England: 1973-1993 // Int. J. Tubercul. Lung Dis. — 1997. — Vol. 1, №1. — P. 75-80.


IX. БРОНХООБСТРУКТИВНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЕГКИХ

1. Клинико-эпидемиологическое обоснование проблемы

Прошло 10 лет от начала эпидемии туберкулеза в Донецком регионе. За период с 1993-й по 2002-й годы выявлено 30723 больных и умерли от туберкулеза (ТБ) 13635 человек. Количество больных деструктивным ТБ увеличилось на 8737. По имеющимся прогнозам, до 2010-го года могут заболеть деструктивным ТБ еще 20743 человека, что составит до 2593-х больных ежегодно. Общее количество новых случаев ТБ составит 59293 человек.

Ожидаемый темп увеличения заболеваемости и смертности от ТБ возрастет в 2-3 раза по сравнению с динамикой этих показателей в прошедшем десятилетии. Структура заболеваемости характеризуется преобладанием остропрогрессирующих бациллярных форм ТБ, которые сопровождаются в подавляющем большинстве случаев развитием диффузных форм туберкулеза бронхов.

Логарифмический рост заболеваемости и смертности от ТБ сопровождается столь же стремительным снижением эффективности лечения. Так, в 2002-м году прекращение бактериовыделения достигнуто в 64,9% случаев, а заживление каверн в легочной ткани — лишь у 56% больных. Факты свидетельствуют о том, что одна этиотропная химиотерапия, даже если ее проводят с использованием полного набора современных противотуберкулезных препаратов по стандартным международным схемам, рекомендуемым Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), не в состоянии предотвратить дальнейшее снижение эффективности лечения больных ТБ.

Критическая ситуация в лечении ТБ может быть существенно изменена, если традиционную антибактериальную терапию (АБТ) дополнить патогенетическим лечением. В результате всестороннего изучения особенностей течения ТБ мы пришли к заключению о том, что центральным звеном в патогенезе эпидемического ТБ является диффузное поражение бронхов туберкулезным процессом с развитием генерализованной обструкции дыхательных путей. Специфические изменения в мелких бронхах, гистологически подтвержденные, выявляются в 100% случаев, в проксимальных бронхах — в 80-60% [10]. Так, если при бронхоскопическом исследовании больных очаговым ТБ туберкулез бронхов выявлен в 7,7% случаев, то мелкие бронхи были поражены туберкулезным процессом в 90,1% случаев [24]. При топографической диагностике ТБ бронхов методом ступенчатой биопсии [11] было установлено, что развитие туберкулезного эндобронхита возможно бронхогенным путем из основного участка поражения легочной ткани в 62% случаев и аденогенным из бронхопульмональных лимфатических узлов у 38% больных [11].

Соотношение ТБ бронхов с частотой выявляемости неспецифического ЭБ весьма отличается по разным источникам литературы. В работах, выполненных до возникновения эпидемии ТБ в Украине [2, 3, 7, 25, 30, 33], приведены данные о преобладающей частоте неспецифических эндобронхитов. В период эпидемии ТБ специфическое поражение бронхов стали выявлять чаще неспецифических бронхитов [29].

Этиологическая диагностика эндобронхитов будет неполной, если не учитывать патоморфоз туберкулеза в связи с изменениями биологических свойств микобактерий (МБТ) в эру антибактериальной терапии и появлением L-форм и ревертантных штаммов МБТ [20].

Клиническая картина бронхиальной формы L-микобактериоза [4, 20] обычно расценивается как проявление хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) [4]. Этиологическим фактором этого варианта бронхита являются L-формы МБТ, длительная вегетация которых в организме больных с остаточными туберкулезными изменениями после химиотерапии способствует изменению иммунореактивности и ведет к параспецифическим проявлениям в виде хронического вялотекущего воспалительного процесса в бронхах. Крайняя позиция в этиологической диагностике бронхита у больных ТБ легких состоит в том, что туберкулез бронхов может быть самостоятельной формой туберкулеза, предшествуя развитию патологических изменений в легочной ткани [1, 10, 33]. Однако, общепринятой является концепция, согласно которой ТБ трахеи и бронхов не может быть самостоятельным и первичным в хронологической последовательности заболеванием. Ему предшествуют и сопутствуют активные туберкулезные изменения в легких и/или внутригрудных лимфоузлах.

При наиболее частом спутогенном поражении бронхов МБТ проникают через крипты слизистых желез в подслизистый слой стенки бронхов [26].

В соответствии с представлениями о патогенезе ТБ бронхов как о патологическом процессе в дыхательных путях, возникающем всегда после развития ТБ легких, есть основание искать взаимосвязь между характером изменений легочной паренхимы и формой ТБ процесса в бронхах.

2. Морфологическая характеристика бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких С целью изучения частоты и характера патологических изменений в бронхах, выявляемых при бронхологическом исследовании больных активными формами туберкулеза легких были проанализированы результаты 16139-ти бронхоскопий, выполненных с 1970-го по 2000-й годы бронхологической службой Донецкой областной клинической туберкулезной больницы. Наряду с фибробронхоскопией в большинстве случаев применялась жесткая бронхоскопия при помощи бронхоскопа Фриделя в условиях внутривенного барбитуратового наркоза с использованием миорелаксантов.

Кроме визуальной оценки эндоскопической картины, в соответствие с общепринятой классификацией эндобронхиальной патологии [15], проводились заборы бронхоальвеолярных смывов для дальнейшего цитологического и бактериологического исследования, в показанных случаях — биопсия бронхиальной стенки. Результаты исследований представлены на рисунке 1.

Рисунок 1.


В соответствии с полученными данными, доминирующей формой бронхиальной патологии был эндобронхит туберкулезной этиологии, который был выявлен у 13145-ти больных, что составило в среднем 81,5%. В начале изучаемого периода (с 1970-го по 1974-й гг.) удельный вес специфической бронхиальной патологии составил 71,1%, а в течение последнего десятилетия на фоне эпидемии туберкулеза он достиг 88,0%.

Количество пациентов с нормальным состоянием слизистой оболочки бронхов уменьшилось в 10 раз и составило 2,0% в 1995-2000 гг. по сравнению с 20,6% случаев в 1970-1974-м годах.

Удельный вес больных с диффузными неспецифическими изменениями бронхиальных стенок, патогномоничными для хронического обструктивного бронхита, достиг наибольшего значения — 16,2% в интервале с 1985-го по 1989-й годы. В период эпидемии туберкулеза в Донецком регионе [20], начиная с 1995 года, наблюдается достоверное уменьшение до 10% числа больных с неспецифическими изменениями в дыхательных путях.

Из исследований на 13145-ти больных с изменениями стенок бронхов специфического генеза локальные формы ТБ бронхов выявлены у 2641-го больного (20,1%), диффузные — у 9509 (72,3%), рубцовые деформации — у 995-ти больных (7,6%).

Инфильтративный ТБ бронхов наблюдался в среднем у 8,1% больных. Частота выявления этой формы ТБ была практически постоянной в течение всего периода, а отклонения от среднего значения были недостоверны. Таким образом, по результатам 16139-ти бронхоскопических исследований больных туберкулезом легких за период с 1970-го по 2000-й годы установлено, что нормальная эндоскопическая картина выявлена лишь у 1118-ти больных, что составляет 6,9%. Патологические изменения слизистой бронхов были у 15021-го больных, что составило 93,1% всего изучаемого контингента. У 81,5% больных эндобронхит был проявлением специфического процесса, в 11,6% случаев носил характер неспецифического бронхита. Эпидемия туберкулеза сопровождалась увеличением удельного веса эндобронхита туберкулезной этиологии с 71,1% до 88,0% и пропорциональным уменьшением численности больных неспецифическим ЭБ с 16,2% до 10%. Количество больных ТБ легких с нормальным состоянием слизистой оболочки бронхов с 1995-го года уменьшилось в 10 раз по сравнению с 1970-1974 гг. и составило 2%. Частота локального гнойного ЭБ увеличилась в 30 раз, а диффузного гнойного ЭБ — уменьшилась в 5 раз и составила в 1995-2000 годах 2,6%.

Наиболее яркой особенностью эпидемического туберкулеза является увеличение диффузных форм ЭБ специфической этиологии до 95,5% от общей популяции больных активными формами туберкулеза легких. 3. Гистоморфологическая картина бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких. При анализе результатов секционных исследований больных, умерших от ТБ, а также данных морфологического исследования участков легких, удаленных в процессе торакальных хирургических операций, была составлена обобщенная характеристика патологических изменений стенок бронхов. Туберкулезный процесс в бронхах выявляется при всех клинических формах ТБ. Он является неотъемлемым компонентом патоморфологических изменений при ТБ и в пораженных участках легких и наблюдается в 100% случаев. В зоне фиброзно-очаговых изменений, при туберкулемах и небольших инфильтратах поражение бронхов может ограничиваться локальными изменениями.

При фиброзно-кавернозном, цирротическом и хроническом диссеминированном туберкулезе легких наблюдается диффузное поражение бронхов с развитием в их стенках грануляционной ткани, образованием множественных полипов и участков изъязвления, склероза, выраженной деформации бронхов и развитием бронхоэктазий и рубцовых стенозов. На фоне фибропластических изменений в стенках бронхов выявляются множественные очаги казеозного некроза.

При прогрессировании туберкулеза, а также на фоне эпидемических форм ТБ (казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез) наблюдается генерализованное поражение бронхов по типу эндо-, мезо-, перибронхита. Важно отметить, что поражаются не только крупные и средние бронхи, но, в первую очередь, мелкие бронхи. Для острых форм ТБ весьма характерен панбронхит мелких и мельчайших бронхов; просветы терминальных бронхиол закупорены казеозными массами, сужены разрастанием специфической грануляционной ткани, местами с образованием сосочков, обтурирующих просвет бронхов. Туберкулезный процесс в легких нередко сопровождается гнойным бронхитом, при котором наблюдается поражение мелких бронхов с развитием множественных пневмонических очагов.

Патологические изменения в бронхах являются зеркальным отражением процессов, наблюдаемых в легочной ткани. Изменения в бронхах и легочной ткани тождественны в этиологическом отношении и всегда находятся в сходных фазах развития воспалительного процесса. Это позволяет утверждать, что ТБ бронхов является не просто одним из осложнений ТБ; он представляет собой суть патогенеза ТБ бронхов и морфологическую основу бронхообструктивного синдрома (БОС).

4. Общая характеристика бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких

Бронхообструктивный синдром (БОС) может развиваться на фоне фиброзных изменений в бронхолегочной системе у больных с хроническими формами туберкулеза, а также у лиц с большими остаточными изменениями после перенесенного ранее туберкулеза легких.

Г.Е. Бутенко (1982) [4] впервые описала клиническую картину L-микобактериозного бронхита. Она доказала, что длительная вегетация атипичных L-форм МБТ в организме людей с остаточными посттуберкулезными изменениями способствует развитию качественно новых изменений иммунореактивности на фоне гиперчувствительности к измененным L-формам МБТ. Хронический бронхит у лиц с остаточными туберкулезными изменениями характеризуется стертой клинической картиной и устойчивостью к обычным методам лечения.

Если бронхит выявляют на фоне активного туберкулеза, он чаще является формой выражения основного заболевания или осложнением туберкулеза легких. Симптомы бронхиальной обструкции находятся в прямой зависимости от активности туберкулеза. Выраженность воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов нарастает соответственно интенсификации экссудативных изменений [7]. У больных туберкулезом без симптомов интоксикации обструкция бронхов наблюдается в 46,5%, а при наличии интоксикации — в 76,1% случаев. Туберкулез бронхов у бактериовыделителей был выявлен в 2 раза чаще, чем у лиц, не выделяющих МБТ [27]. Глубокие нарушения региональной вентиляции и кровотока выявлены в зонах легких, которые дренируются пораженными туберкулезом бронхами в 100% случаев [7].

Наиболее тяжелые нарушения дренажной функции бронхов наблюдаются в стенках полостей распада. Блокированные каверны увеличиваются в размерах и заполняются жидкими продуктами некротического воспаления. Нарушение очищения каверны бронхогенным путем в результате мукоцилиарной недостаточности сопровождается всасыванием жидкого содержимого каверны.

Это ведет к активации лимфогематогенного распространения МБТ, появлению паракавернозной инфильтрации и усилению явлений интоксикации. Судьба каверны во многом зависит от эффективности бронхиального дренажа.

Всесторонним изучением функционального состояния легких при туберкулезе и кониотуберкулезе мы занимаемся более 30-ти лет [17, 18, 19]. Было доказано, что среди обратимых изменений в системе внешнего дыхания главная роль принадлежит состоянию бронхиальной проходимости. В патогенезе бронхиальной обструкции при туберкулезе имеют значение воспалительный отек слизистой оболочки, нарушение мукоцилиарного клиренса и уменьшение просвета дыхательных путей вследствие бронхоспазма [16, 17].

Особенно резкие нарушения всех компонентов дренажной функции бронхов наблюдаются у больных ревертантным туберкулезом: при казеозной пневмонии и генерализованном туберкулезе. Особенность бронхообструктивного синдрома при ревертантном туберкулезе состояла в том, что на фоне генерализованной обструкции наиболее тяжелые нарушения локализовались в мелких бронхах [21]. 5. Клинические симптомы бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких:

— Выраженность явлений интоксикации, не уступающих стандартным методам лечения.

— Скудное количество мокроты на фоне непродуктивного и слабого по силе кашля.

— Болевые ощущения в грудной клетке в зонах преимущественной локализации инфильтрации и деструктивных изменений.

— Возможное отсутствие МБТ в мокроте или периодичность бактериовыделения, несмотря на наличие деструктивных изменений в легочной ткани.

— Появление МБТ или увеличение интенсивности бактериовыделения при заборе диагностических образцов мокроты в дни приема дозированных аэрозолей комбинированных бронходилататоров типа Комбивента или Беродуала.

— Выявление обширных участков укорочения перкуторного тона над зонами инфильтрации и развитие обструктивной эмфиземы над воздушными участками легких, свободными от туберкулезных изменений.

— Быстрое восстановление воздушности легких и сокращение зон укороченного перкуторного тона на фоне адекватной терапии БОС.

— Быстрая положительная динамика всех признаков активности ТБ: затихание явлений интоксикации, нормализация общего состояния, прекращение кашля и одышки на фоне комплексного лечения БОС с использованием бронходилатирующих препаратов типа Комбивента и Беродуала.

6. Рентгенологические признаки бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких:

— Отсутствие положительной динамики рассасывания инфильтрации и заживления полостей распада на фоне химиотерапии без использования патогенетического лечения БОС.

— Развитие плевральных осложнений в результате несостоятельности бронхиального дренажа и переключение саногенетической функции очищения легких на лимфатическую систему кортикального отдела пораженного легкого и лимфатические сосуды легкого.

— Возникновение обширной бронхогенной диссеминации туберкулезного процесса, выявляемой рентгенологически преимущественно в базальных сегментах легких.

— Острое расплавление легочной ткани в зоне обширных участков бронхогенной диссеминации по типу бронхолобулярных инфильтратов и дочерних каверн. В патогенезе прогрессирования ТБ в этих случаях решающее значение имеет аспирационная обструкция на фоне общей доминанты деструктивного процесса в организме больного эпидемическим ТБ.

— Появление симптомов блокады каверны, к которым относят:

1. Задержку жидких продуктов острой фазы воспаления в каверне. Быстрое увеличение размеров каверны за счет обструктивного механизма ее раздутия.

2. Утолщение нижней стенки каверны и преобладание перифокального воспаления ниже уровня деструктивных изменений.

3. Частичный ателектаз пораженного легкого со значительным уменьшением его объема.

4. Развитие обширных воспалительно-ателектатических изменений вследствие генерализованной деструкции мелких бронхов в зоне инфильтративно-казеозных изменений.

5. Появление симптома миграции средостения и сердца на вдохе в сторону более пораженного легкого, что объясняется увеличением градиента внутригрудного давления на стороне ателектатических изменений и повышением внутриальвеолярного и внутриплеврального давления на стороне менее измененного контралатерального легкого, активно участвующего в акте дыхания.

7. Функциональные признаки бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких Объективным методом диагностики состояния бронхиальной проходимости является спирография. Стандартный протокол компьютерного исследования функции внешнего дыхания (ФВД) приведен на рисунке 3.

С целью изучения функциональных критериев БОС проведено компьютерное исследование ФВД у 267 больных деструктивными формами ТБ. Результаты были занесены в банк данных и обработаны методами вариационной статистики. Диагностически значимыми оказались следующие критерии БОС:

1. Уменьшение ОФВ1, МОС25, МОС50, МОС75 более чем на 10% в сравнении с должными величинами.

2. Нарушение кашлевого клиренса, что клинически проявлялось упорным, но непродуктивным кашлем.

3. Появление одышки при небольшом физическом усилии, не объяснимой объемом туберкулезного процесса в легких.

У подавляющего числа больных (95%) выявлена генерализованная обструкция дыхательных путей с преобладанием нарушений бронхиальной проходимости в мелких бронхах.

Учитывая особенности БОС Донецкого региона, приводим в качестве альтернативных нормативов границы средних значений показателей ФВД.

В соответствии с национальным соглашением и приказом №311 МЗУ от 30.12.99 г., в Украине действуют Европейские нормативы стадийности бронхообструктивных нарушений.

Расшифровка сокращенных обозначений основных показателей функции внешнего дыхания и форсированной спирометрии:
ЧД (BF) — частота дыхания;
ДО (VT) — дыхательный объем;
МОД (MV) — минутный объем дыхания;
МВЛ (MVV) — максимальная произвольная вентиляция (объем воздуха, выдыхаемый за одну минуту при максимальной вентиляции);
ЖЕЛвд (VCin) — жизненная емкость легких на вдохе (после полного выдоха делается максимально глубокий вдох);
ЖЕЛвыд. (VCex) — жизненная емкость легких на выдохе (после полного вдоха делается максимально глубокий выдох);
ЖЕЛ = РОвыд + ДО + РОвд;
РО выд. (ERV) — резервный объем выдоха (максимальный объем, который можно выдохнуть, начиная с уровня ФОЕ);
РО вд. (IRV) — резервный объем вдоха (максимальный объем, который можно вдохнуть после спокойного вдоха);
ФЖЕЛ (FVC) — форсированная жизненная емкость легких;
ОФВ1 (FEV1) — объем форсированного выдоха за первую секунду;
ПОС (PEF) — пиковая объемная скорость (максимальный поток во время маневра форсированной жизненной емкости легких);
МОС25 (MEF25 или FEF75) — мгновенная объемная скорость при вдохе 25% ФЖЕЛ;
МОС50 (MEF50 или FEF50) — мгновенная объемная скорость при вдохе 50% ФЖЕЛ;
МОС75 (MEF75 или FEF25) — мгновенная объемная скорость при вдохе 75% ФЖЕЛ;
СОС25-75 (MEF25-75 или FEF25-75) — средняя объемная скорость в интервале от 25% до 75% ФЖЕЛ; ОВФ1/ЖЕЛвд — индекс Тиффно.

8. Мукоцилиарный компонент бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких Наряду с нарушением бронхиальной проходимости, важнейшим компонентом БОС является мукоцилиарная недостаточность (МЦН). В узком смысле мукоцилиарный аппарат (МЦА) включает бокаловидные железы, выделяющие слизистый муцинсодержащий секрет, цилиарные (реснитчатые) клетки, работа которых обеспечивает мукоцилиарный транспорт (МЦТ). В широком смысле к МЦА относят также серозные клетки, альвеолоциты II порядка, секретирующие сурфактант, и компоненты бронхиальной слизи, от которых зависят вязко-эластические и реологические свойства жидкого слоя слизи, влияющие на работу ресничек мерцательного эпителия.

Бронхиальные железы продуцируют от 10 до 100 мл секрета, который перемещается усилием цилиарных клеток в проксимальном направлении со скоростью от 2 до 10 мм в минуту. В защите бронхолегочной системы принимают участие, главным образом, первичные механизмы. К ним относятся мукоцилиарный клиренс (МЦК), кашлевой клиренс (КК), альвеолярный макрофаг (АМ) и сурфактант [8].

Вторичные механизмы бронхиальной защиты представлены многочисленными факторами гуморального иммунитета. Наименее изученным морфофункциональным компонентом мукоцилиарной системы (МЦС) является цилиарный аппарат мерцательного эпителия дыхательных путей, представляющий основной фактор бронхиального очищения [9]. Скорость мукоцилиарного транспорта (МЦТ) в трахее составляет 4-20 мм в минуту, в дистальных отделах бронхиального дерева она уменьшается в 20-40 раз [32].

Такое различие в режиме работы МЦА дистальных и проксимальных отделов сформировалось филогенетически. Ведь основная масса вредных примесей вдыхаемого воздуха оседает в верхних дыхательных путях. В недалеком прошлом паренхима легких и мелких бронхов здорового человека были стерильны [14], и необходимости в интенсивном МЦК не было. Реально существовало понятие «альвеолярный гомеостаз». Но в условиях продолжающегося загрязнения атмосферного воздуха цилиарный клиренс нижних дыхательных путей приобрел наряду с функцией АМ исключительно важное значение, так как влияние кашлевого компонента бронхиального клиренса на дистальные отделы не распространяется. Несовершенство МЦА нижних отделов дыхательных путей сопровождается при ТБ легких тяжелыми нарушениями дренажной функции мелких бронхов с развитием мукоцилиарной недостаточности.

Функция мукоцилиарного аппарата исследована при помощи сахаринового теста. [12]. «Сахариновый тест» заключается в том, что кристалл сахарина аплицируют на среднюю треть поверхности слизистой оболочки нижнего носового хода и определяют время появления первых ощущений сладкого вкуса в ротовой полости. Время (Т) МЦК по сахариновому тесту у здоровых людей составляет 24±7 минут [34]. У больных муковисцидозом на фоне глубоких нарушений МЦК с развитием МЦН II-III степени, по данным Н.Г. Горовенко [8], время сахаринового теста увеличилось в два раза и составляло 58±19 минут.

Изучению МЦК у больных туберкулезом легких посвящены единичные сообщения [22, 31, 23]. Все они выполнены методом, основанным на определении аутологичного гемоглобина в мокроте больных туберкулезом после проведения ультразвуковой ингаляции раствором крови пациента, в которой эритроциты лизированы путем разбавления крови дистиллированной водой.

По данным Н.С. Пилипчука и Н.В. Прохорович [22], у больных впервые выявленным туберкулезом легких общая продолжительность МЦК была нормальной. При фиброзно-кавернозном туберкулезе наблюдалась МЦН II-III степени. При специфическом поражении бронхов чаще наблюдалась МЦН I степени, редко — II [31]. МЦН III степени встречалась у больных распространенными формами туберкулеза, осложненными двусторонним диффузным эндобронхитом. Наиболее тяжелая МЦН наблюдалась при наличии обструкции верхних дыхательных путей [31]. Это последнее утверждение нам представляется спорным, так как при обструкции верхних и средних отделов бронхиальных путей преимущество остается за кашлевым компонентом бронхиального клиренса. В терминальных бронхиолах саногенетическую функцию, в основном, выполняют альвеолярные макрофаги. Следует заметить, что проводимые исследования МЦС при туберкулезе легких более чем десятилетней давности. Состояние МЦС больных эпидемическими формами туберкулеза нуждается в дальнейшем изучении.

В цели данного исследования входило:
— изучение особенностей МЦК у больных эпидемическим туберкулезом легких;
— определение характера взаимосвязи между критерием МЦК и состоянием бронхиальной проходимости;
— изучение обратимости МЦН под влиянием бронхоспазмодилятаторов различного действия (Беротек, Атровент).

Обследовано 40 больных эпидемическим туберкулезом легких. Мужчин было 21, женщин — 19. В число обследованных пациентов не включены больные туберкулезом с сопутствующими хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Инфильтративный туберкулез был у 32-х больных, фиброзно-кавернозный в фазе прогрессирования — у 6-ти, казеозная пневмония — у 1-го, диссеминированный туберкулез — у 1-го больного. Контрольную группу составили 14 практически здоровых людей. Наряду с полными клинико-рентгенологическими, бактериологическими, лабораторными и биохимическими исследованиями, входящими в диагностический арсенал областной клинической туберкулезной больницы г. Донецка, всем больным и лицам контрольной группы дополнительно проведено исследование МЦК сахариновым тестом и состояния бронхиальной проходимости на аппарате Master Scope фирмы «Эрих Егер».

Сахариновый тест проводили за два часа до приема пищи, аплицируя 0,25 таблетки сахарина на средний отдел левого нижнего носового хода. Функциональные пробы с Беротеком, Атровентом и Комбивентом проводились последовательно в разные дни, а сахариновый тест и определение бронхиальной проходимости начинали через 15 минут после ингаляции двух доз Беротека и не ранее 40 минут после ингаляции двух доз Атровента или Комбивента.

Динамику состояния бронхиальной проходимости после функциональной пробы с бронходилатирующим препаратом проводили при помощи пикфлоуметрии (ПФМ), тем более что нами доказана идентичность данных ПФМ/60 и ОФВ1. При изучении корреляционной связи между Т МЦК по сахариновому тесту с показателями бронхиальной проходимости у здоровых пациентов установлено, что корреляция во всех случаях была прямой, линейной и высокодостоверной.
Таблица 2. Достоверность корреляционной связи (Р) между продолжительностью (Т) мукоцилиарного транспорта (МЦТ) до и после воздействия Комбивента (ТК) и данными спирометрического исследования в контрольной группе


Из данных, представленных в таблице 2, видно, что между Т МЦТ и параметрами функции внешнего дыхания (ФВД) существует взаимосвязь, степень достоверности которой (р) колеблется в пределах от 0,001 до 0,005.

Эти данные свидетельствуют о том, что состояние бронхиальной проходимости и МЦК являются взаимодополняющими звеньями дренажной функции бронхов и совместно представляют одну морфо-функциональную систему, синхронная работа которой создает оптимальные условия для выполнения легкими их вентиляционной функции.

На уровне мелких бронхов, показателем функционального состояния которых является МОС75, взаимозависимость между МЦК и бронхиальной проходимостью недостоверна. После вдыхания двух доз Комбивента через один час корреляция Т МЦК с величиной МОС75 становится такой же тесной (р<0,0018), как и в проксимальных отделах дыхательных путей. Это указывает на то, что даже у условно здоровых людей, проживающих в условиях промышленного региона, могут развиваться субклинические проявления бронхиальной обструкции на уровне мелких бронхов, которые проявляются десинхронизацией функции МЦА и бронхиальной проходимости.

Этот вид бронхиальной патологии известен под названием «адренергический дисбаланс», который предшествует бронхиальной астме и сопровождает ее на всех этапах развития заболевания. В нашем исследовании предполагаемая недостаточность b2-рецепторов мелких бронхов корректировалась сальбутамолом, который является активным b2-агонистом и входит в состав Комбивента. Поскольку стимулирующее влияние b2-агонистов на функциональное состояние МЦА общеизвестно, можно предположить, что увеличение взаимозависимости МЦК и бронхиальной проходимости в дистальных бронхиолах может вести к эскалации слизистого содержимого мелких бронхов в средний и верхний отделы дыхательных путей. Такое предположение подтверждается тем, что после ингаляции двух доз Комбивента взаимосвязь между изучаемыми функциями ослабела, несмотря на то, что входящий в состав Комбивента избирательно действующий холинолитик (ипратропиум бромид), должен был предотвратить этот нежелательный эффект. При дальнейшем изучении поставленных задач на контингенте больных эпидемическим туберкулезом легких установлено следующее. После воздействия двух доз Беротека произошло сокращение Т МЦК с 12,0±0,418 до 7,2±0,264 минут. После ингаляции двух доз Атровента Т МЦК уменьшилось до 7,48±0,447 минут. Аналогичный результат достигался при вдыхании 2-х ИД Комбивента. Продолжительность МЦТ сокращалась до 9,09±0,744.

Таким образом, Беротек и Атровент в отдельности оказывают выраженное, равное по силе стимулирующее влияние на МЦК. То обстоятельство, что Атровент как производное атропина не угнетает, а стимулирует МЦК, имеет принципиальное значение.

Наши данные свидетельствуют о том, что Атровент по стимулирующему воздействию на МЦА является синергистом b2-агонистов, кортикостероидов, теофиллина и лазолвана, положительное влияние которых на МЦК общеизвестно. Нашими исследованиями подтверждена возможность и целесообразность использования комбинированных бронходилятаторов (Комбивент, Беродуал), содержащих b2-агонист и холинолитик, для больных с мукоцилиарной недостаточностью.

Из таблицы 3 прослеживается характер взаимозависимости между показателями ФВД и Т МЦТ у больных туберкулезом легких. Отсутствие достоверной корреляции между Т МЦТ с ОФВ1 и ПОС, при наличии таковой в контрольной группе, свидетельствует о том, что эпидемический туберкулез приводит к разобщению сопряженных в норме компонентов бронхиального дренажа — мукоцилиарной функции и бронхиальной проходимости. В исходном состоянии МЦА и бронхиальная проходимость в верхних (МОС25) и средних (МОС50) уровнях дыхательных путей работают согласованно. Воздействие Атровента способствовало оптимальному взаимодействию МЦТ и бронхиальной проходимости, так как корреляция между этими функциями через один час после вдыхания двух доз Атровента усиливалась. Однако после воздействия Беротека (двух доз) связь между изучаемыми функциями резко нарушалась, что проявлялось значительно сильнее, чем в группе условно здоровых людей (табл.1).
Таблица 1. Границы нормы для функциональных показателей внешнего дыхания (% д.в.) у здоровых горнорабочих (Х + DХ) по С.Б. Норейко


При дальнейшем наблюдении за этими больными в процессе длительного лечения их Комбивентом на протяжении 2-3-х недель наблюдалось увеличение количества выделяемой мокроты, что сопровождалось в течение первой недели, и особенно, первых 3-4-х дней, субъективными ощущениями появления или усиления одышки. Этот эффект временного нарушения бронхиальной проходимости в верхних и средних отделах бронхов мы объяснили мобилизацией бронхиальной слизи, подъемом ее в проксимальные отделы бронхов с явлениями временной закупорки.

С эффектом острой бронхиальной обструкции в ответ на первое применение Беротека, Сальбутамола и Комбивента во время функциональных проб мы встречались неоднократно. При дальнейшем наблюдении за больными, которым несмотря на резко отрицательные результаты функциональной пробы с b2-агонистами, назначали систематический курс лечения этими препаратами, выявлялось, что результаты полного курса лечения были намного лучше, чем у больных с умеренно положительными функциональными пробами. Положительное влияние Беротека и Атровента на содружественную функцию МЦС и бронхиальную проходимость иллюстрируют данные таблицы 4.
Таблица 4. Достоверность корреляционной взаимосвязи между данными пикфлоуметрии (ПФМ) и продолжительностью МЦТ у больных туберкулезом до и после применения Беротека (ПФМБ,ТБ) и Атровента (ПФМА, ТА)


Данные таблицы 4 свидетельствуют о том, что воздействие Беротека и Атровента не нарушает корреляции между Т МЦК и данными ПФМ в условиях синхронно проведенного исследования. Из полученных данных следует, что в случае отрицательного ответа на Беротек, Атровент и Комбивент и при наличии клинических показаний для назначения бронходилататоров при эпидемическом туберкулезе, необходимо проводить систематический курс лечения, подтверждая правильность избранной тактики повторными исследованиями ФВД и Т МЦК через каждые 2-3 недели.

ВЫВОДЫ:

1. Определение мукоцилиарного клиренса при помощи сахаринового теста дает устойчивые результаты при исследовании больных туберкулезом легких и является оптимальным методом для работы с особенно опасным в эпидемическом отношении контингентом больных. Сахариновый метод определения МЦК прост, безопасен, быстро выполним, высоко информативен.

2. Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость у здоровых людей представляют единую систему, обеспечивающую нормальное состояние бронхиальной проходимости.

3. У больных эпидемическим туберкулезом легких применение двух ингаляционных доз Беротека и/или Атровента или Комбивента оказывает достоверное положительное влияние на функциональное состояние мукоцилиарной системы, бронхиальную проходимость и дренажную функцию бронхов в целом.

9. Факторы, отягощающие проявления бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких Нами изучены факторы, которые в реальной ситуации отягощают проявления БОС у больных ТБ легких. Эти факторы с учетом их значимости предоставлены в следующей последовательности:
— Экологические: длительное проживание в районах с высокой концентрацией промышленных вредностей.
— Профессиональные: длительный стаж работы в газо- и пылеобразующих отраслях промышленности (угледобывающей, металлургической, химической, нефтедобывающей).
— Курение табака.
— Токсико-аллергическая реакция на проводимую химиотерапию туберкулеза.
— Наличие сопутствующих ХОЗЛ: ХОБ, эмфиземы легких, пневмокониоза.
— Возраст более 60-ти лет.
— Сопутствующие заболевания пищеварительной, сердечно-сосудистой, эндокринной системы.

На контингенте наблюдаемых нами больных ТБ легких наибольшее значение имели экологические и профессиональные факторы. Только в Донецкой области в воздушную среду поступает ежегодно 3 млн тонн промышленных поллютантов, содержащих большой спектр токсических летучих соединений. Следует заметить, что предел допустимых концентраций (ПДК) производственной пыли (от 1 до 10 мг/м3) разработан без учета дисперсности пылевых частиц. Крупные частицы пыли оседают вследствие гравитации на рабочих местах и территориях промышленных предприятий.

В воздухе современных городов содержатся газообразные химические соединения (диоксид серы, окислы углерода, азота и ряд других) и мелкие частицы неорганической и органической пыли, которые находятся длительно в воздухе и распространяются его потоками на большие расстояния. Процесс миграции твердых частиц в диаметре 1 мкм и высокая вероятность их оседания в органах дыхания хорошо изучены в связи с ядерной аварией на Чернобыльской АЭС [28].

Наиболее опасны для человека именно микрочастицы пыли, так как они легко проникают в альвеолы и, имея относительно большую поверхность, отличаются высокой биологической активностью. Частицы в 1 мкм легко поглощаются альвеолярными макрофагами (АМ) и являются нередко причиной их гибели. В настоящее время имеются все основания утверждать, что профессиональные заболевания легких перестали быть узкой медико-биологической проблемой, поскольку вредное действие промышленных сбросов в атмосферу распространяется практически на все население нашей планеты.

Первичные механизмы воздействия промышленной фиброгенной пыли на организм заключаются в длительном и избыточном образовании в легких активных форм кислорода (АФК): гипероксидного аниона — радикала (02-), пероксида водорода (Н2О2) и гидроксильного радикала (ОН-). Активный кислород, обладая физиологическим дуализмом, в плане рассматриваемой проблемы является главным бактерицидным оружием организма, но он неэффективен и наносит большой вред при взаимодействии с неорганическим субстратом промышленной пыли [5, 6]. Избыточная активация ПОЛ под влиянием промышленных аэрозолей приводит в действие универсальный механизм повреждения легких — неконтролируемое организмом (в результате относительной недостаточности антиоксидантной системы) образование АФК, что ведет к развитию целого ряда заболеваний органов дыхания, не относимых юридически к группе профессиональных.

Допускается, что АФК, являясь универсальными медиаторами повреждения и воспаления, имеют прямое отношение к патогенезу идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) и саркоидоза легких [13]. Некоторые компоненты промышленных аэрозолей обладают прямым повреждающим действием. Например, диоксид серы, попадая в альвеолярные условия 100% насыщения водяными парами, превращается в серную кислоту, способную повредить альвеолярную стенку с развитием острых, подострых и хронических альвеолитов, заканчивающихся формированием альвеолярного фиброза.

Окислы азота и оксид углерода способствуют возникновению хронического аллергоза дыхательных путей. Постоянное присутствие в слизистых оболочках кислых продуктов ПОЛ способствует усилению и хронизации бронхоспастических реакций у больных ТБ легких.

У курящих больных ТБ легких всегда проявляется генерализованной обструкцией, не полностью корригируемой назначением бронходилататоров. При наличии сопутствующих ХОЗЛ БОС всегда проявляется генерализованной формой бронхиальной обструкции.

10. Пути распространения туберкулезной инфекции

В патогенезе БОС при ТБ легких большое значение имеет путь распространения ТБ инфекции с пораженных участков легких на стенки бронхов. Образование каверн в легочной ткани сопровождается бронхогенной диссеминацией.

Спутогенное распространение ТБ инфекции приводит к обтурации дистальных отделов дыхательных путей, развитию диффузных форм ЭБ и увеличению всех проявлению БОС.

Лимфогематогенный и контактный пути распространения МБТ сопровождаются развитием туберкулезного перибронхита и вовлечением в воспалительный процесс лимфатических и венозных сосудов в стенках бронхов. Нарушение бронхиальной гемодинамики сопровождается глубокими изменениями метаболизма, хроническим воспалением и спазмом бронхиальных стенок.

Аденогенный вариант диссеминации МБТ наблюдается у больных туморозными формами ТБ внутригрудных лимфоузлов в детском возрасте, а также в случае аденогенного ТБ у пожилых людей.

Выход инфекции в составе расплавленных казеозных масс осуществляется через железисто-бронхиальные свищи. В этих случаях возможно развитие бронхогенной диссеминации при отсутствии деструктивных изменений в легочной ткани.

11. Особенности патогенеза бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких

Бронхиальная обструкция при ТБ и ХОБ неспецифической этиологии имеет общие черты. Сходство патогенетических механизмов бронхообструкции при ТБ и ХОБ является основанием для применения стандартной патогенетической терапии, рекомендуемой в инструктивных материалах к приказу МЗ Украины №311 от 29.12.99 г.

В патогенезе БОС при ХОБ в большинстве случаев прослеживается этапность развития заболевания. Стадийность формирования БОС при ХОБ стала основой шаговой патогенетической терапии.

На фоне эпидемических форм ТБ легких БОС возникает остро и проявляется в полном объеме с началом заболевания. БОС при ТБ легких проявляется в большинстве случаев генерализованной обструкцией с преобладанием нарушений бронхиальной проходимости в нижних и средних дыхательных путях.

Иммунную основу БОС при ТБ составляет гиперчувствительность и бронхиальная гиперреактивность замедленного типа. Поэтому бронхоспазм и воспалительные изменения в бронхах при ТБ носят перманентный характер и сопровождают весь период активности основного заболевания. Эта особенность БОС при ТБ диктует необходимость проведения длительных и непрерывных курсов лечения БОС. Эпизодическое назначение препаратов бронхоспазмолитического действия «по требованию», как это предусмотрено методикой ступенчатой терапии интермиттирующего варианта БА, при ТБ легких нецелесообразно и неэффективно. БОС при ТБ легких проявляется в большинстве случаев генерализованной обструкцией с преобладанием более тяжелых нарушений в нижних отделах дыхательных путей. По этой причине стратегия лечения БОС при ТБ основана на применении бронхоспазмолитиков двойного действия (Комбивент и Беродуал). Важной особенностью БОС при ТБ является нарушение дренажной функции бронхов в целом и особенно в зоне патологического процесса.

12. Мукоцилиарная недостаточность

Мукоцилиарная недостаточность как компонент БОС при ТБ имеет достаточно сложный генез. Нарушение бронхиального клиренса происходит не только вследствие замедления мукоцилиарного транспорта (МЦТ), но и в результате десинхронизации функции МЦА и бронхиальной проходимости. Прямым следствием МЦН является частое развитие большой бронхогенной диссеминации у больных деструктивными формами ТБ легких.

Нашими исследованиями доказана возможность коррекции нарушений дренажной функции легких путем применения с лечебной целью b2-агонистов и холинолитиков в виде дозированных аэрозолей Комбивента и Беродуала. В составе БОС при ТБ всегда имеется доля нарушений, обусловленных побочными реакциями бронхиальных стенок на проводимую антибактериальную терапию (АБТ) ТБ.

Нашими многолетними исследованиями, нашедшими отражение в монографии («Химиотерапия туберкулеза легких», 2001 год), было доказано, что после внутримышечного введения тест-дозы стрептомицина (1,0) уже через час наблюдаются достоверные нарушения бронхиальной проходимости и снижение физической роботоспособности в аэробном режиме в 2 раза по сравнению с данными исходных исследований.

Аналогичные изменения наблюдаются также на фоне канамицина, рифампицина и резервных антибактериальных препаратов, используемых в альтернативных схемах лечения туберкулеза. Совершенно очевидно, что длительная АБТ ТБ нуждается в постоянной коррекции путем назначения систематических курсов лечения комбинированными бронходилататорами.

13. Основные механизмы бронхообструктивного синдрома при ТБ легких:

1) Воспалительный:
— эндобронхиальный,
— перибронхиальный.

2) Деструктивный.

3) Бронхоспастический.

4) Мукоцилиарная недостаточность.

5) Ателектатический.

6) Аспирационный.

7) Экспираторный коллапс бронхов.

8) Нарушение функции системы сурфактанта (СА):
— избыточный метаболизм СА с выделением медиаторов бронхиальной гиперчувствительности замедленного типа (лейкотриены и простагландины);
— сурфактантная недостаточность.

9) Токсико-аллергический, в том числе, медикаментозного генеза.

Бронхообструктивный синдром является главным звеном патогенеза ТБ легких. Его не следует выделять из всей суммы клинико-рентгенологических, функциональных, бактериологических и морфологических проявлений туберкулеза. Характер течения туберкулеза, тяжесть клинических проявлений, результаты химиотерапии и прогноз заболевания во многом зависят от состояния дренажной функции бронхиальной системы.

БОС является зеркальным отражением многих особенностей течения ТБ легких. БОС не следует отождествлять с осложнениями ТБ, такими как легочно-сердечная недостаточность, амилоидоз, легочные кровотечения и спонтанные пневмотораксы. Известно, что эти осложнения могут возникать далеко не у всех больных ТБ. Хроническое легочное сердце, например, развивается, в основном, у больных гиперхроническими формами фиброзно-кавернозного ТБ легких.

БОС при ТБ следует классифицировать по степени выраженности нарушений бронхиальной проходимости с учетом степени тяжести клинических проявлений. Значения ОФВ1 при БОС I степени находятся в пределах 90-70% от должных величин, при БОС II степени в интервале 69-50% должной ОФВ1. Снижение ОФВ1 более, чем на 50% соответствует БОС III степени. Механизм бронходилатирующего эффекта b2-агонистов и холинолитиков представлен на схеме 1.

Схема 1. Особенности b-2-адрено- и М-холино-рецепторного аппарата бронхов


Нейрорефлекторный смысл БОС при ТБ заключается в развитии функциональной недостаточности симпато-адреналовой регуляции на фоне избыточной реактивности в системе вагуса. Именно поэтому препаратами выбора для лечения БОС у больных ТБ легких являются Комбивент и Беродуал. Бронходилатирующий эффект b2-агонистов и холинолитиков является основным, давшим собирательное название всей группе препаратов: бронхоспазмолитики.

Не менее важными являются и другие лечебные аспекты Комбивента и Беродуала. Входящие в них b2-агонисты (сальбутамол и фенотерол), помимо прямого бронходилатирующего эффекта, обладают мощным противовоспалительным действием. Под влиянием сальбутамола и фенотерола происходит активация мукоцилирной функции. Холинолитический эффект ипратропиума, помимо бронходилатирующего воздействия на гладкую мускулатуру верхних и нижних дыхательных путей, оказывает нормализующее влияние на работу бронхиальных желез и способствует улучшению реологических свойств бронхиального секрета, что влечет за собой более эффективную функцию МЦА.

Характеристики Комбивента и Беродуала даны в схеме 2 и 3.

Схеьы 2 и 3.


14. Применение Комбивента у больных деструктивными формами туберкулеза легких

Цель работы заключалась в определении возможности повышения конечных результатов лечения больных туберкулезом (ТБ) легких путем коррекции нарушений бронхиальной проходимости.

Материалы и методы. Клинико-рентгенологическое и функциональное исследования проведены у 267-ми больных деструктивными формами ТБ легких, среди которых бактериовыделителями были 107 человек. У 160-ти больных ТБ легких микобактерии туберкулеза (МБТ) не выявлены. Преобладающей формой был инфильтративный ТБ (144 случая). Фиброзно-кавернозный ТБ легких был у 44-х больных, очаговый — у 24-х, туберкулема — у 20-ти. Эмпиема плевры и другие формы ТБ легких были у 26-ти больных. В возрасте до 18-ти лет было 48 человек. Больных трудоспособного возраста было 194, пенсионного — 25. Исследование включало 2 этапа:
— определение показаний для применения бронходилататоров;
— проведение систематического курса лечения Комбивентом, в состав которого входит b2-агонист — сальбутамол и ипратропиума бромид.

Лечение Комбивентом проводилось во всех случаях на фоне специфической химиотерапии в течение 2-3-х месяцев по 2 ингаляционные дозы (ИД) Комбивента 3 раза в день. Больные ТБ подросткового возраста получали по 1 ИД Комбивента 2-3 раза в день.

Полученные результаты. Исходные показания для проведения систематического курса лечения определяли на основании комплексного исследования. Большое значение имел функциональный тест с Комбивентом. Увеличение спирографических показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1, МОС 25, МОС 50, МОС 75) спустя 40-60 минут после вдыхания 2-х ИД Комбивента являлось основанием для проведения систематического курса лечения Комбивентом. Полный курс лечения Комбивентом продолжительностью от 2-х до 3-х месяцев получили 267 больных ТБ. Дополнительные результаты в сравнении с контрольными показателями были получены в 90% случаев. Они выражались в значительной коррекции функциональных и клинико-рентгенологических признаков бронхообструктивного синдрома у 85% больных и в частичном улучшении — 5% случаев.

По результатам завершенного курса лечения частота заживления полостей распада зарегистрирована в 69% случаев с минимальными остаточными изменениями, а сроки выздоровления больных с переводом их на амбулаторный режим долечивания сократились на 1-1,5 месяца. Прекращение бактериовыделения достигнуто у 86% больных.

Выводы. Эффективность лечения больных ТБ легких может быть значительно повышена путем дополнения специфической химиотерапии систематическим курсом лечения Комбивентом по 2 ИД 3 раза в день, продолжительностью 2-3 месяца.

Рекомендации. В связи с развитием бронхообструктивных нарушений подавляющее большинство больных эпидемическим ТБ легких нуждаются в систематическом лечении бронходилататором двойного действия — Комбивентом, продолжительностью не менее 2-3-х месяцев по 2 ИД 3 раза в день.

Новая стратегия в лечении туберкулеза легких:
1. Полихимиотерапия:
— по стандартным (DOTS);
— альтернативным схемам.
2. Лечение бронхообструктивного синдрома (БОС).
15. Заключение

Бронхообструктивный синдром наблюдается практически у всех больных туберкулезом. Он проявляется рядом клинико-рентгенологических и функциональных признаков, легко выявляется при обычных методах исследования.

К числу наиболее простых и надежных методов верификации бронхообструктивного синдрома относится спирографическое исследование ФВД с определением ОФВ1, МОС25, МОС50, МОС75. При снижении ОФВ1 на 10-30% от должной величины ОФВ1 диагностируют бронхообструктивный синдром I степени, в интервале 31-50% — II степени и более 50% — III степени. У подавляющего большинства больных бронхообструкция является генерализованной с преобладанием наиболее тяжелых нарушений бронхиальной проходимости в нижних (дистальных) и средних отделах дыхательных путей, что проявляется преимущественным снижением МОС75 и МОС50.

У больных с выраженными проявлениями бронхообструктивного синдрома наблюдаются симптомы блокады каверны: неполное очищение, вздутие полости, развитие большой зоны перикавернозной инфильтрации. В результате критического нарушения бронхиальной проходимости развиваются ателектатические изменения в пораженных туберкулезом участках легочной ткани. Достоверным симптомом нарушения дренажной функции легких является развитие бронхогенной диссеминации.

Морфологической базой бронхообструктивного синдрома являются воспалительные изменения в бронхах специфического генеза, которые выявляются у 88% больных методом бронхоскопии. Эндобронхиты как следствие хронического обструктивного бронхита встречаются у 10% больных.

Таким образом, морфологическая основа бронхообструктивного синдрома наблюдается в 98% случаев. У больных эпидемическим туберкулезом бронхообструктивный синдром является главным звеном патогенеза. Судьба каверны и воспалительных изменений в легких во многом зависит от состояния дренажной функции бронхов.

Многолетними научно-практическими исследованиями кафедры фтизиатрии и пульмонологии ДонГМУ доказано, что бронхообструктивный синдром при туберкулезе обратим. Его можно успешно корригировать назначением комбинированных бронхоспазмолитиков двойного действия, содержащих b2-агонисты и холинолитики. Рекомендации по применению Комбивента при лечении бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом содержатся также в публикациях сотрудников Киевского НИИ фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского и кафедрой фтизиатрии и пульмонологии Запорожского ГМУ.

Полная компенсация нарушений бронхиальной проходимости и мукоцилиарного клиренса достигалась на фоне систематических курсов лечения Комбивентом или Беродуалом по 2 ИД 3 раза в день в течение 2-3-х месяцев. Положительный клинический эффект лечения бронхообструктивного синдрома комбинированными бронходилататорами выражался:
— в дальнейшем восстановлении дренажной функции бронхов у 90% больных;
— заживлении полостей распада в 69% случаев с минимальными остаточными изменениями;
— прекращении бактериовыделения у 86% больных;
— сокращении сроков лечения больных на 1,5 месяца;
— уменьшении побочного токсико-аллергического действия противотуберкулезных химиопрепаратов, особенно стрептомицина и рифампицина на функциональное состояние бронхолегочной системы.

Новая стратегия лечения эпидемического туберкулеза заключается в обязательном проведении длительного (не менее 2-х месяцев) лечения бронхообструктивного синдрома с использованием дозированных аэрозолей Комбивента или Беродуала по 2 ИД 2-3 раза в день до 3-х месяцев. Лечение бронхообструктивного синдрома у больных с впервые выявленным туберкулезом легких проводят на фоне стандартных (DOTS) и альтернативных режимов полихимиотерапии.

ЛИТЕРАТУРА к главе IX
1. Абрикосов А.И. Частная патологическая анатомия. М.: Медгиз, 1947. — Т.3. — С. 122-125.
2. Беленький М.С., Балон Н.Б. Состояние бронхов при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких // Пробл. туб. — 1975. — №10. — С. 42-44.
3. Бескова А.И., Байарстанова К.А., Семенов А.А. Поражение бронхов у больных с впервые выявленным туберкулезом легких // Пробл. туб. — 1990. — №8. — С.70.
4. Бутенко Г.Е. Особенности патогенеза хронических бронхитов с клиническими проявлениями аллергии и остаточными туберкулезными изменениями // Этиология и патогенез инфекционного процесса при острых и хронических заболеваниях легких: Сб. науч. тр. / Всесоюз. НИИ пульмонологии. — Л., 1982. — С. 93-94.
5. Величковский Б.Т. Новые представления о патогенезе профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии. — Пульмонология, 1995. — Т. 1. — С. 6-16.
6. Величковский Б.Т. Патогенетическая терапия и профилактика хронического пылевого бронхита с обструктивным синдромом. — Пульмонология, 1995. — Т. 3. — С. 6-19.
7. Вильдельман А.М., Доставалова Э.П., Бусыгина Р.Н., Котигер Л.Я. Хронические неспецифические заболевания легких и туберкулез // Кишинев: Штиинца, 1988. — 155 с.
8. Горовенко Н.Г. Мукоциліарний та кашльовий кліренси при муковісцидозі // Український пульмонологічний журнал. — 2000. — №1. — С. 22-25.
9. Дорофиенко Н.Н. Состояние мукоцилиарного транспорта у больных хроническим бронхитом на фоне действия угольной пыли // Бюллетень АМН РФ. — Вып. 7, 2000. — С. 39-43.
10. Жингель И.П. Туберкулез бронхов — проблема бронхологии или фтизиатрии? // Пробл. туб. — 2000. — №4. — С. 43-46.
11. Исмаилов Ш.Ш., Адено М.М., Имамбаев Ж.А. идр. Ступенчатая биопсия в диагностике туберкулеза бронхов // Пробл.туб. — 2000. — №1. — С. 21-23.
12. Кобылянский В.Н., Колосов А.Н., Чернякова Д.Н. и др. Функционально- морфологическое исследование мукоцилиарной системы на этапах болезни у больных хроническим бронхитом // Терапевтический архив. — 1997. — №3. — С. 12-16.
13. Коган А.X., Попова Е.Н., Болевич С., Корнев Б.М., Коган Е.А., Мухин Н.А. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами крови и альвеолярными макрофагами, содержание продуктов перекисного окисления липидов малонового альдегида и антиперекисная защита при саркоидозе и идиопатическом фиброзирующем альвеолите. — Пульмонология, 1996. — Т. 1 — С. 50-60.
14. Лебедева М.Н. Медицинская микробиология. М., Медицина, 1960. — 370 с.
15. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Овчинников А.А. Бронхопульмонология. — Москва: Медицина, 1982. — 398 с.
16. Нефедова В.Б., Соколова Т.П. Значение бронхоспазма в развитии бронхиальной обструкции при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. — 1999. — №1.— С. 36-38.
17. Норейко Б.В. Диагностика бронхоспазма при деструктивных формах туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. — 1967. — №11. — С. 69-74.
18. Норейко Б.В. Легочно-сердечная недостаточность при туберкулезе и силикотуберкулезе легких // Дис. на соискание ученой степени д.м.н. — Киев, 1975.
19. Норейко Б.В., Ярешко А.Г. Способ лечения туберкулеза // А.с. СССР № 1321421 от 8.03.1987.
20. Норейко Б.В., Лепшина С.М., Норейко С.Б. Туберкулез на рубеже тысячелетий. — Донецк: Китис, 1999. — 116 с.
21. Норейко С.Б. Состояние бронхиальной проходимости, газообмена и физической работоспособности у больных пневмокониозом и кониотуберкулезом легких // Автореферат дис. на соискание ученой степени, к.м.н. — М., 1992.
22. Пилипчук Н.С., Прохорович И.В. О методике мукоцилиарного клиренса у больных с воспалительными заболеваниями легких// Проблемы туберкулеза. — 1991. — № 7. — С. 48-51.
23. Прохорович И.В. Кондиционирование вдыхаемого воздуха и мукоцилиарный клиренс у больных деструктивными формами туберкулеза // Автореферат дис. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук. — Киев, 1992. — 17 с.
24. Стрелис А.К., Романов А.И. Характер поражения бронхов при очаговом туберкулезе легких // Пробл. туб. — 1982. — №1. — С. 32-34.
25. Усенко Ю.Д. Состояние бронхиальной системы у больных туберкулезом легких пожилого и старческого возраста // Пробл. туб. — 1983. — №2. — С. 28-29.
26. Филиппов В.П. Туберкулез верхних дыхательных путей, трахеи и бронхов. В кн.: «Туберкулез органов дыхания» под ред. А.Г. Хоменко — М.: Медицина, 1981. — С.285-294.
27. Худзик Л.Б., Лупалова И.Р., Мозолова Т.И., Иванова Л.С. Туберкулез и хронические бронхиты // Пробл. туб. — 1994. — №2. — С.24-26
28. Чучалин А.Г. Аэрозольные радионуклидные пневмопатии. — Пульмонология, 1993. — Т. 4. — С. 6-9.
29. Шальмин А.С. Комплексное бронхологическое обследование больных, излеченных от туберкулеза легких // Пробл. туб. — 1984. — №4. — С.33-35.
30. Шальмин А.С. Диагностика бронхиальной обструкции у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких в условиях противотуберкулезного диспансера // Пробл. туб. — 1987. — №3. — С. 27-28.
31. Шальмин А.С. Мукоцилиарный транспорт у больных туберкулезом легких, осложненным бронхиальной обструкцией // Проблемы туберкулеза. — 1999. — № 10. — С. 26-28.
32. Konietzko N. Der mukoziliare Transport und dessen therapeutishe Beenflussar — Xeit // Atemwegs — Lungenkr., 1985. — Bd. II. — № 4. — P. 145-150.
33. Lundenkrankheiten im Rontgebild. — Leipzig, 1957. — P. 340-347.
34. Stanley P., Mac Wiliam L., Greenston M., et all. Efficacy of a sacharin test for screening to detect abnormal mucociliary clearance // Br. Dis. Chest., 1984. — Vol. 78. — P. 62-65.



СОДЕРЖАНИЕ