стр. 1
(всего 7)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ПОТРЕБИТЕЛЕЙ
ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОТИКОВ:
ПРОФИЛАКТИКА, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ,
КОИНФЕКЦИЯ С ВИЧ


СБОРНИК СТАТЕЙ




«СПИД Фонд Восток Запад»
(AIDS Foundation East West — AFEW)

Москва, Российская Федерация
2004
Вопросы, представленные в данном издании, могут предназначаться иск
лючительно для целевой аудитории. Упоминание в материалах издания
каких либо компаний, лекарственных препаратов или способов их при
менения не означает, что AFEW рекомендует или отдает предпочтение
именно этим компаниям, лекарственным препаратам или способам их
применения.

AFEW настоятельно советует читателям и лицам, участвующим в прог
раммах обучения, тщательно проверять любую информацию и не приме
нять на практике полученные из данного источника сведения без предва
рительной консультации специалиста.

AFEW не несет ответственности за точность и полноту публикуемых ма
териалов, а также за любые действия, предпринятые вследствие их пуб
ликации. AFEW не несет юридической и иной ответственности за возмож
ные последствия использования опубликованной информации третьими
лицами.

© «СПИД Фонд Восток Запад» (AIDS Foundation East West — AFEW), 2004 г.

Все права защищены.

Воспроизведение, передача, распространение или дублирование любой
части содержащихся в публикации материалов допускается при условии
их некоммерческого использования в дальнейшем. Ссылка на «СПИД Фонд
Восток Запад» (AIDS Foundation East West — AFEW) обязательна. Наруше
ние авторских прав будет преследоваться в соответствии с законодатель
ством Российской Федерации и международной правовой практикой.



Издается при финансовой поддержке Министерства международного
развития Объединенного Королевства Великобритании и Северной
Ирландии (The UK Department for International Development — DFID)
Вирусные гепатиты у потребителей
инъекционных наркотиков:
профилактика, клиника, лечение,
коинфекция с ВИЧ


СПИД Фонд Восток Запад
(AIDS Foundation East West — AFEW)

2004


Cоставитель:

Юрий Саранков,
старший программный советник по снижению вреда
«СПИД Фонд Восток Запад»
yury_sarankov@afew.org
Содержание
Всеволод Ли
Введение .................................................................................................. 5

1. Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай
Вирусный гепатит С ................................................................................ 7

2. Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной
заболеваемости, сопровождающейся серьезными последствиями .... 27

3. Маурицио Боначини
Тактика ведения пациентов, коинфицированных
вирусом гепатита С и ВИЧ ................................................................... 67

4. Винсент Сориано, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс,
Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис,
Юрген Рокстрох
Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и
сопутствующей ВИЧ инфекцией ......................................................... 87

5. Стивен Дж. Росси, Пол А. Волбердинг, Тереза Л. Райт
Повышает ли инфекция, вызванная вирусом гепатита С,
риск прогрессирования ВИЧ инфекции? ......................................... 117

6. Брайан Р. Эдлин
Профилактика и лечение гепатита С у потребителей
инъекционных наркотиков ................................................................. 125

7. Джеймс Л. Соренсен, Кармен Л. Массон, Дэвид К. Перлман
Профилактика ВИЧ инфекции и гепатитов в рамках программ
лечения наркозависимости: руководство, основанное на
исследованиях ..................................................................................... 151

8. Марк Л. Вилленбринг
Лечение пациентов с гепатитом С и сопутствующими
расстройствами, вызванными потреблением наркотиков ................ 165

9. Форест Теннант
Гепатиты С, B, D и А: отличительные черты и нарушения
функции печени у лиц, употребляющих героин ............................... 173

10. Юрий Саранков
Стратегия снижения вреда как инструмент профилактики вирусных
гепатитов и оказания помощи потребителям наркотиков,
инфицированных вирусами гепатита ............................................... 183

11. Брайан Р. Эдлин, Карен Х. Сил, Дженнифер Лорвик, Алекс Х. Крал,
Даниэль Х. Чиккароне, Лиза Д. Мур, Бернард Ло
Справедливо ли отказывать в лечении потребителям незаконных
наркотиков, больным вирусным гепатитом С? ............................... 203
Введение
Согласно данным ВОЗ, к настоящему моменту количество инфициро
ванных или перенесших вирусные гепатиты составляет около 2 млрд че
ловек. К концу 90 х годов ВГС было инфицировано около 1% населения
мира; ежегодно по всему миру вирусным гепатитом В заболевают около
50 млн человек*. Масштаб распространенности и особенности клиничес
кого течения (высокая хронизация и серьезные клинические осложне
ния) позволяют говорить о вирусных гепатитах как о глобальной и доста
точно сложной проблеме для системы здравоохранения.
По данным ВОЗ, риск инфицирования вирусными гепатитами у по
требителей наркотиков составляет от 60 до 90% против 5% в среде общей
популяции. В Российской Федерации в структуре заболеваемости вирус
ным гепатитом В (60%)* и в особенности вирусным гепатитом С (90%)*
остается превалирующим парентеральный путь передачи, связанный с
инъекционным употреблением наркотиков. По различным данным, ге
патитом С инфицированы от 70 до 90%* потребителей наркотиков.
В РФ 90% инфицированных вирусными гепатитами – молодое трудо
способное население (15–30 лет)*; среди употреблявших наркотики и
умерших от гепатита В люди в возрасте до 30 лет составляют 80%*. Значи
тельная часть летальных исходов (до 42%)* обусловлена одновременным
инфицированием ВГВ, ВГС и ВГD. В настоящее время в РФ проблема
парентеральных гепатитов приобретает все большее значение, в первую
очередь, как социальная.
Таким образом, потребители наркотиков представляют собой наибо
лее обширную и уязвимую группу в структуре заболеваемости паренте
ральными вирусными гепатитами.
Количество русскоязычной литературы по вопросам, связанным с ви
русными гепатитами у потребителей наркотиков, весьма ограничено.
Данный сборник включает одиннадцать статей, посвященных проблемам
клинического течения, коинфекции с ВИЧ, лечения и профилактики ви
русных гепатитов. Особого внимания заслуживает статья на тему доступ
ности лечения для потребителей незаконных наркотиков, больных вирус
ным гепатитом С, в большинстве случаев специалисты ставят под сомне
ние целесообразность такого лечения.
Сборник предназначен для практикующих врачей и для медицинских
консультантов программ снижения вреда.


Всеволод Ли
«СПИД Фонд Восток Запад» (AIDS Foundation East West — AFEW)


* Н.И. Брико. Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С. — М.: Московская медицинская
академия им. И.М. Сеченова, 2001, http://medi.ru/doc/15b1802.htm.



5
6
Вирусный гепатит С
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток Запад»
(AIDS Foundation East West — AFEW)
‘Viral hepatitis C’

Thierry Poynard, Man Fung Yuen, Vlad Ratziu, and Ching Lung Lai

Источник: The Lancet 362:2095 2100, 2003.
Service d’Hepato gastro enterologie, Groupe Hospitalier Pitie Salpetriere, Universite Paris, France (T Poynard MD, V
Ratzin MD); Department of Medicine, University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong, People’s Republic of
China (M F Yuen MD, CL Lai MD)

Адрес для корреспонденции: Dr Thierry Poynard, Service d’Hepato Gastroenterologie Groupe Hospitalier Pitie
Salpetriere 47 83 Boulevard de l’Hopital 75651 Paris Cedex 13, France (электронный адрес: tpoynard@teaser.fr)

Во всем мире более 170 млн человек являются хроническими носите
лями вируса гепатита C (ВГС), который ответственен более чем за
100 тыс. случаев рака печени в год и примерно за такое же количество слу
чаев кровотечений из различных отделов желудочно кишечного тракта и
асцитов. Серьезный прорыв был сделан в области диагностики и лечения,
а достижения молекулярной биологии теперь позволяют оценить уровень
репликации вируса. Генотип вируса и вирусная нагрузка в плазме являют
ся важными прогностическими факторами эффективности лечения. Ис
пользование сочетания пегилированного интерферона и рибавирина мо
жет приводить к эрадикации вируса более чем у 50% пациентов. При при
еме антивирусных препаратов снижается прогрессирование фиброза пе
чени, а цирроз может подвергаться обратному развитию. К сожалению,
даже в развитых странах из за неадекватной диагностики и лечения
смертность от гепатита С растет.
Введение
Во всем мире более 170 млн человек являются хроническими носите
лями вируса гепатита С (ВГС) [1]. По данным Доклада ВОЗ 2002 года [2] ,
в 2001 году хронические заболевания печени были причиной 1,4 млн
смертей, включая 796 тыс. случаев смерти от цирроза и 616 тыс. – от пер
вичного рака печени (см. также материалы семинара по гепатиту В [3]).
Как минимум 20% этих смертей (более 280 тыс.) скорее всего связаны с
гепатитом С [2, 4].

Эпидемиология
Во всем мире хроническая инфекция, вызванная ВГС, является
основной причиной хронического заболевания печени и смерти [1, 2,
4–9]. В настоящее время существует высокоэффективный метод лечения,


7
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



который приводит к эрадикации вируса у 60% пациентов, а в остальных
случаях замедляет переход в стадию цирроза. К сожалению, даже в разви
тых странах смертность в результате гепатита С растет из за неадекватной
диагностики и лечения [6, 8, 9].
В отличие от других вызывающих гепатит вирусов (см. таблицу) ВГС
передается главным образом при контакте с кровью и продуктами крови;
переливания и совместное использование нестерильных игл и шприцев –
основные причины его распространения. После введения обязательного
исследования крови на антитела к ВГС (в большинстве стран с 1991 года)
инфицирование ВГС в результате переливания крови почти не встречает
ся. В настоящее время самым распространенным фактором риска являет
ся потребление инъекционных наркотиков. Однако многим пациентам,
инфицированным ВГС, никогда не переливали кровь, и они никогда не
употребляли инъекционные наркотики. У пациентов, практикующих
сексуальное поведение высокого риска, риск инфицирования ВГС повы
шен, возможно, из за часто встречающейся ассоциации с инфекцией,
вызванной вирусом простого герпеса типа 2 [9].
Таблица 1
Краткий перечень основных характеристик вирусных гепатитов




8
Вирусный гепатит С



Гепатит С может быть причиной цирроза, кровотечений из различных
отделов желудочно кишечного тракта, печеночной недостаточности и ра
ка печени. Он является основным показанием для пересадки печени в Ев
ропе и США. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что рост пока
зателей смертности от гепатоклеточной карциномы в большинстве стран
связан с гепатитом С [4–8].
Цирроз является конечной стадией прогрессирования фиброза. Ме
диана периода времени от инфицирования до развития цирроза составля
ет 30 лет с большой вариабельностью между отдельными пациентами,
причины которой сегодня становятся все более понятными [10–12]. Не
которые факторы прямо ассоциируются с частотой прогрессирования
фиброза (см. ниже), а именно: продолжительность инфекции, возраст,
мужской пол, потребление алкоголя, коинфекция ВИЧ и низкий уровень
CD4 [11–20]. Такие состояния, связанные с нарушением обмена веществ,
как ожирение и диабет, являются независимыми кофакторами фиброге
неза [21, 22].
Факторы, ассоциирующиеся с прогрессированием фиброза у
пациентов, инфицированных ВГС

Установленная связь
• Стадия фиброза
• Возраст в момент заражения
• Продолжительность инфекции
• Возраст в момент биопсии
• Потребление алкоголя >50 г в день
• Коинфекция ВИЧ
• Количество CD4 <200 клеток/мл
• Мужской пол
• Некроз
• Индекс массы тела, диабет, стеатоз

Возможная связь
• Воспаление
• Гетерозиготный гемохроматоз
• Курение сигарет
• Умеренное потребление алкоголя
• Генотип 3
• Шистосомоз




9
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



Отсутствие связи
• Последний уровень вирусной нагрузки в сыворотке
• Генотипы, не относящиеся к генотипу 3
• Путь передачи инфекции
• Вирусная нагрузка в печени
Пациенты обычно больше жалуются на внепеченочные симптомы за
болевания, ухудшающие качество жизни (усталость или миалгия), чем на
симптомы со стороны печени, которые проявляются позже в период де
компенсации (стадия цирроза). Внепеченочные клинические проявления
распространены особенно часто [23–26]; у 74% пациентов имеется по
крайней мере один такой симптом. Наблюдаются преимущественно рев
матологические симптомы (например, артралгия, миалгия, парестезии) и
поражения кожи и слизистых (зуд, синдром Шегрена, феномен Рейно).
Шесть следующих симптомов (в порядке убывания) встречаются у 10%
пациентов: усталость, артралгия, парестезии, миалгия, зуд и синдром
Шегрена. Такие неспецифические симптомы могут быть связаны или не
связаны с инфицированием ВГС. Системный васкулит, являющийся ост
рым проявлением криоглобулинемии, — самое распространенное из сис
темных воспалительных заболеваний у пациентов, инфицированных
ВГС, хотя встречается только в 1% случаев. Психические нарушения, осо
бенно депрессия и беспокойство, чаще встречаются у пациентов мужчин,
инфицированных ВГС, чем у не инфицированных ВГС мужчин конт
рольной группы [26].
Четыре внепеченочных биологических нарушения распространены
более чем в 5% случаев: наличие криоглобулина, антиядерных антител,
антител против гладких мышц и низкая концентрация тироксина. По
крайней мере одно биологическое нарушение имеется у 50% пациентов
[23, 24]. Смешанная криоглобулинемия является основным внепеченоч
ным биологическим проявлением и наблюдается у 40% пациентов с хро
ническим гепатитом С. Однако, несмотря на высокую частоту криоглобу
линемии у пациентов с гепатитом С, острая симптоматическая системная
криоглобулинемия с васкулитом встречается редко: отмечена у 2–3% па
циентов, в сыворотке которых обнаружен криоглобулин. Не выявлено ас
социации между биологическими и клиническими симптомами, а также
наличием аутоантител. У 10% пациентов обнаруживаются низкие кон
центрации тироксина, но только у 1% – высокие концентрации тирео
тропного гормона. Число пациентов, у которых имеются аутоантитела к
щитовидной железе, такое же, как и в общей популяции со сравнимыми
показателями возраста и пола [23, 24].
Генотип и серотип
ВГС имеет шесть генотипов. Знание генотипа или серотипа (генотип
– специфические антитела) может помочь в прогнозировании устойчиво
го вирусологического ответа и выбора продолжительности лечения


10
Вирусный гепатит С



[27–36]. Частота ответа на лечение пегилированным интерфероном в
комбинации с рибавирином составляет около 88% у пациентов, инфици
рованных генотипами 2 и 3, и около 48% – у пациентов с генотипами 1, 4,
5 и 6. Генотипы не изменяются в процессе инфекции, поэтому повторные
исследования не требуются. Хотя серотипирование может быть экономи
чески выгодным, определение субтипов (например, 1a по сравнению с 1b)
клинически нецелесообразно. Тяжесть заболевания (развитие фиброза)
не связана с генотипом [15].
Патофизиология
Хронический гепатит С не является следствием прямого разрушения
вирусом клеток печени. Скорее он представляет собой результат проме
жуточного иммунного ответа, которого вполне достаточно для индуциро
вания деструкции клеток печени и фиброза, но недостаточно для эради
кации вируса из его резервуаров в организме [37]. В период хронической
инфекции количественно специфический ответ на ВГС Т клеток CD4 и
CD8 слабее, чем в период острой инфекции [38]. У пациентов со слабым
иммунным ответом в период острой фазы часто не наблюдаются симпто
мы (безжелтушная форма), и они чаще становятся хроническими вирусо
носителями, чем пациенты с выраженным иммунным ответом. ВГС спе
цифические Т клетки CD8 ухудшают эффекторную функцию (как в от
ношении секреции противовирусных цитокинов, так и в отношении ли
тического действия). Эффективность комбинации интерферона с риба
вирином, очевидно, объясняется противовирусной активностью этих
препаратов и способностью восстанавливать специфический иммунный
ответ.
Диагностические тесты
Тесты для диагностики гепатита С можно разделить на серологические
(определение антител) и молекулярные (определение вирусных частиц).
Диагностика основывается на широкомасштабном скрининге для опре
деления антител к ВГС в сыворотке. Использование скрининговых мето
дов определения антител в значительной степени снизило риск зараже
ния гепатитом С в результате переливаний крови. С момента сероконвер
сии результаты этих тестов, как правило, остаются положительными. Од
нако у небольшого числа пациентов наблюдается спонтанное разреше
ние инфекции и постепенное снижение концентрации антител к ВГС [9].
Следовательно, частота спонтанного выздоровления иногда недооцени
вается.
Антитела к ВГС определяются с помощью иммуноферментного ана
лиза. Этот метод обладает высокой чувствительностью и специфичнос
тью. Тест системы для иммуноферментного анализа третьего поколения,
которые используются сегодня, содержат коровый белок и неструктурные
белки и позволяют определять антитела в период 4–10 недель после ин
фицирования. У пациентов с ослабленным иммунитетом (пациенты с
ВИЧ инфекцией, почечной недостаточностью и ассоциированной с ге

11
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



патитом эссенциальной смешанной криоглобулинемией) могут
наблюдаться ложноотрицательные реакции. Несмотря на хороший ответ
на терапию, антитела к ВГС еще могут определяться в процессе лечения
и после него, поэтому нет необходимости в их повторном исследовании
[27, 40].
Кроме того, для определения РНК ВГС используются молекулярно
биологические методы. Качественные исследования РНК ВГС основаны
на технике ПЦР и позволяют обнаружить меньше 100 копий РНК ВГС в
1 мл сыворотки (50 МЕ/мл). Определение РНК ВГС – надежный метод
диагностики гепатита С, обладающий наиболее высокой специфичнос
тью [27, 40]. Количественный метод ПЦР особенно полезен, если кон
центрации трансаминаз находятся в пределах нормы, имеются другие
причины для развития заболевания печени (например, потребление алко
голя), у пациентов с иммуносупрессией (например, у пациентов, перенес
ших трансплантацию, или у пациентов с сопутствующей ВИЧ инфекци
ей), а также при остром гепатите С до момента образования антител. Так
же был разработан ИФА (ELISA) для количественного определения коро
вого антигена ВГС, который может быть менее дорогой альтернативой
количественной или качественной ПЦР [27, 40].
Подозрение на скрытую ВГС инфекцию возникает, если у пациентов
определяются патологические уровни трансаминаз, ПЦР на ВГС в сыво
ротке отрицательная, но ПЦР на ВГС в печени – положительная; или при
положительных результатах гибридизации in situ; или при положитель
ных результатах определения РНК ВГС в мононуклеарах периферической
крови [41]. Если эти находки подтвердятся, они будут расширять наши
представления о распространенности и риске ВГС инфекции.
Измерение РНК ВГС в сыворотке
Для измерения вирусной нагрузки обычно используются количествен
ная постановка ПЦР и тест ответвления цепи ДНК (branched DNA,
bДНК). Сделаны попытки дать определение соответствующих нагрузок
РНК ВГС в стандартизированных международных единицах для исполь
зования в клинической и научно исследовательской практике. В основу
этого определения были положены стандартизированные количествен
ные оценки, достоверность которых подтверждалась путем сравнитель
ного анализа с использованием соответствующих калибровочных пане
лей [27, 40].
Знание вирусной нагрузки важно для прогнозирования ответа на лече
ние и вероятности рецидивов. У пациентов с высокими исходными уров
нями вирусной нагрузки рецидивы наблюдаются чаще, и эффективность
48 недельного курса выше, чем у пациентов с низкими исходными уров
нями вирусной нагрузки. Считается, что пациенты, у которых вирусная
нагрузка снижается меньше чем на два логарифма от исходной через 12
недель лечения, имеют очень низкий уровень устойчивого ответа на лече
ние [27]. Следовательно, если у таких пациентов отсутствует выраженный


12
Вирусный гепатит С



фиброз, при котором более продолжительный курс мог бы быть оправ
данным для снижения скорости его прогрессирования, лечение следует
прекратить. В отличие от ВИЧ инфекции уровень вирусной нагрузки при
ВГС инфекции не коррелирует с тяжестью заболевания (прогрессирова
нием фиброза) [15, 27, 40].
Биопсия печени
Биопсия обычно рекомендуется для исходной оценки состояния па
циентов с хронической ВГС инфекцией [42]. Она полезна для определе
ния стадии заболевания (стадии фиброза), а также степени некроза и вос
паления [43]. Биопсия также может помочь исключить другие причины
заболевания печени, например, алкогольный гепатит, неалкогольный
стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, заболевание печени у потребите
лей наркотиков или передозировку железа.
Определение стадии фиброза важно для решения, нужно ли лечить
данного пациента, а также о продолжительности курса терапии. Патоло
гические изменения в печени необходимо оценивать с помощью гистоло
гических методов, даже если у пациента уровень сывороточных транс
аминаз длительное время остается в пределах нормы, поскольку показа
но, что у многих из таких пациентов может наблюдаться выраженный фи
броз [44].
Хотя биопсия считается золотым стандартом для исследования пече
ни, у этого метода имеются серьезные ограничения. Основные ограниче
ния – вариабельность полученных образцов и побочные эффекты. Под
вариабельностью полученных образцов подразумевается высокая частота
расхождений (больше 20%) между стадиями фиброза и степенью актив
ности процесса в образцах, полученных из различных участков печени в
одно и то же время [45–47]. Коэффициент вариации при определении
стадии с использованием 15 миллиметрового образца (обычная средняя
длина биоптата) составляет 55% [47]. Согласно объединенным данным
девяти исследований, распространенность серьезных побочных эффек
тов при получении 98 445 печеночных биоптатов составила 3,1 на 1000 об
разцов при частоте смертности 0,3 на 1000 [48]. В последние несколько
лет проведение биопсии печени во многих случаях перестало быть необ
ходимостью, поскольку доказана достоверность определения специфиче
ских маркеров в сыворотке [49, 50].
Лечение
Вакцины против гепатита С не существует, и наиболее эффективная
профилактика – свести контакты с кровью к минимуму. За последние 10
лет серьезный прогресс был достигнут в лечении хронического гепатита С
как в плане эрадикации вируса, так и в плане улучшения гистологии. Ес
тественное течение гепатита С предполагает решение трех различных за
дач при назначении лечения: предупредить развитие цирроза и его ослож
нений; уменьшить внепеченочные проявления и предупредить возмож


13
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



ность заражения других людей (например, хирургов или потребителей
наркотиков). Все пациенты должны избегать злоупотребления алкоголем
[51], а пациенты с заболеваниями, вызванными нарушением обмена ве
ществ (диабет, избыточный вес, стеатоз, стеатогепатит), должны получать
адекватную помощь [52].
Ранее нелеченые пациенты
Некоторые из основных схем лечения оценивали в крупных испыта
ниях, первое из которых (стандартная схема монотерапии интерфероном,
три инъекции три раза в неделю) проводили в 1990 году, а последнее
(комбинированная терапия рибавирином и пегилированным интерферо
ном) – в 2002 году. Детали этих исследований таковы: стандартный ин
терферон альфа (альфа 2a или 2b) 3 МЕ три раза в неделю в течение 24 не
дель, затем та же схема в течение 48 недель [53]; комбинация стандартно
го интерферона (3 МЕ три раза в неделю) и рибавирина (1000–1200 мг в
день) в течение 24 недель или 48 недель [28–30]; пегилированный интер
ферон в течение 48 недель (альфа 2a 180 мкг или альфа 2b в трех дозиров
ках: 0,5 мкг, 1,0 мкг или 1,5 мкг на кг массы тела) [31–33]; и 48 недельный
курс пегилированного интерферона с рибавирином (различные дозиров
ки пегилированного интерферона и рибавирина) [34–36]. Комбиниро
ванная терапия всегда была более эффективна, чем монотерапия интер
фероном, даже при использовании пегилированного интерферона.
Лицензированы два препарата пегилированного интерферона. Пер
вый – пегилированный интерферон альфа 2b с мол. массой 12 кД, кото
рый дозируется в соответствии с массой тела (1,5 мкг на кг, один раз в не
делю) и используется в комбинации с рибавирином, доза которого также
определяется в соответствии с массой тела (11 мг на кг) [34] при диапазо
не дозировок от 800 до 1400 мг в день. Второй препарат – пегилирован
ный интерферон альфа 2a с мол. массой 40 кД, который используют в
фиксированной дозировке 180 мкг в неделю и комбинируют с рибавири
ном в дозе 1000 или 1200 мг в день [35, 36]. Эффективность этих схем меж
ду собой непосредственно не сравнивали, однако опубликованные дан
ные различных исследований подтверждают, что использование обоих
препаратов интерферона дает сходную частоту ответа на лечение и сход
ные побочные эффекты.
На рисунке 1 суммированы результаты лечения в зависимости от гено
типа ВГС; генотип является основным фактором, ассоциирующимся с
вирусологическим ответом на лечение. Данные гистологических исследо
ваний влияния этих десяти различных схем лечения на стадию фиброза и
степень некротических и воспалительных поражений представлены на
рисунке 2. Все схемы достоверно снижали прогрессирование фиброза по
сравнению с периодом до лечения, а цирроз подвергался обратному раз
витию у 75 (49%) из 153 пациентов, у которых цирроз обнаруживали в на
чале исследования [54].




14
Вирусный гепатит С



Рисунок 1
Эффективность лечения хронического гепатита С




Представлены выраженные в процентах доли пациентов,
инфицированных различными генотипами ВГС, у которых к концу
периода наблюдения РНК ВГС не определялась. ИНФ — интерферон,
нед. — недели. Р — рибавирин. ПЕГ — пегилированный интерферон.
Рисунок 2
Влияние различных схем лечения на стадию фиброза (слева) и степень
некро воспалительной активности (справа)


100

80

60

40

20

0




15
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



Парные биоптаты, полученные от 3010 пациентов, были исследованы
одним и тем же патологоанатомом. ПЕГ — пегилированный интерферон;
нед. — недели; Р — рибавирин; ИНФ — интерферон; Опт — оптимизи
ровано в соответствии с массой тела.
Критерии выбора 24 или 48 недельного курса комбинированной те
рапии были установлены для комбинации интерферона и рибавирина,
которая применялась раньше, но для современного метода лечения пеги
лированным интерфероном и рибавирином такие критерии неизвестны
[30]. В одной работе [36] по изучению действия 24 или 48 недельного
курса лечения пегилированным интерфероном альфа 2а в комбинации с
рибавирином обнаружено, что у пациентов, инфицированных ВГС гено
типа 1, но не генотипов 2 и 3, наблюдается значительное улучшение ус
тойчивого вирусологического ответа при использовании более продол
жительного курса лечения, независимо от вирусной нагрузки до лечения.
Кроме того, пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1, лучше реагиро
вали на более высокие дозы (1000–200 мг в день) рибавирина, чем паци
енты, инфицированные ВГС генотипов 2 и 3 [36].
Учитывая полученные ранее результаты [30], было бы неразумно реко
мендовать какую либо стратегию лечения, основываясь только на виру
сологических характеристиках. Кроме вирусной нагрузки и кинетики ви
русов можно назвать ряд независимых факторов, определяющих ответ на
лечение: лучше реагируют на лечение пациенты без признаков распро
страненного фиброза, без стеатоза, моложе 40 лет и пациенты женщины.
Принимать во внимание только вирусологические факторы – слишком
упрощенный подход, который может приводить к ошибкам в различных
популяциях [30]. Следовательно, определяя длительность лечения, необ
ходимо учитывать и другие независимые факторы, характеризующие от
вет на лечение и его переносимость. Поскольку интерферон обладает
способностью подавлять развитие фиброза, длительное лечение может
быть целесообразным у пациентов с распространенным фиброзом или
быстрым его прогрессированием [54–57]. В связи с тем что осложнение
гепатита циррозом может быть причиной серьезного финансового бреме
ни, лечение гепатита С экономически выгодно [58].
Безопасность комбинации пегилированного интерферона и рибавирина
Перед началом лечения пациентам необходимо предоставить подроб
ную информацию о потенциальных побочных эффектах пегилированно
го интерферона и рибавирина. Основными серьезными побочными эф
фектами интерферона являются депрессия, мысли о самоубийстве, суи
цидальные попытки и устойчивый гипотиреоз. После консультации пси
хиатра и под его тщательным наблюдением можно лечить по этой схеме
некоторых пациентов, у которых психоз или депрессия отмечены в анам
незе.
Основными серьезными побочными эффектами, связанными с при
емом рибавирина, являются анемия и тератогенное действие. В среднем


16
Вирусный гепатит С



концентрация гемоглобина падает до 30 г/л в первые четыре недели лече
ния. Анализ крови необходимо проводить как минимум через две и четы
ре недели после начала лечения и затем – каждые четыре недели.
Наиболее частыми побочными эффектами интерферона являются
симптомы, сходные с симптомами гриппа, и облысение. Самый распро
страненный побочный эффект рибавирина – анемия; реже наблюдаются
также фарингит, бессонница, диспноэ, зуд, сыпь, тошнота и анорексия.
Абсолютными противопоказаниями к назначению рибавирина являются
беременность и ненадежные методы контрацепции.
Тактика ведения пациентов с вирусологическими рецидивами и
отсутствием вирусологического ответа на лечение
К пациентам с вирусологическими рецидивами относят тех пациен
тов, у которых к концу лечения РНК ВГС в сыворотке не определяется,
но через некоторое время начинает определяться снова. Пациентами с от
сутствием вирусологического ответа на лечение считаются пациенты, у
которых РНК ВГС продолжает определяться в сыворотке к моменту
окончания лечения.
Поскольку устойчивости ВГС к комбинации стандартного интерферо
на и рибавирина не выявлено, самую последнюю из принятых схем, реко
мендуемых для впервые получающих лечение пациентов (сочетание пеги
лированного интерферона и рибавирина), также можно назначать паци
ентам с рецидивами и пациентам, которые не реагировали на стандарт
ную комбинацию интерферона и рибавирина [34–36]. Если рецидив на
блюдается после применения комбинации пегилированного интерферо
на и рибавирина, то неизвестно, какая дальнейшая стратегия будет самой
лучшей. Одна из возможностей – лечение пациентов с выраженным фи
брозом только пегилированным интерфероном (поддерживающая тера
пия) для снижения скорости прогрессирования в цирроз [55–57] в ожида
нии новых поколений лекарственных препаратов [59, 60]. Сходные изме
нения обнаружены у пациентов, получающих пегилированный интерфе
рон обоих типов. Какая схема поддерживающей терапии самая лучшая
(по дозам и продолжительности), неизвестно; испытания пегилирован
ных интерферонов продолжаются.
Тактика ведения пациентов с циррозом
Обзор [54, 61, 62] рандомизированных исследований позволяет утвер
ждать, что компенсированный цирроз является показанием для назначе
ния комбинации интерферон рибавирин. Назначение пегилированного
интерферона и рибавирина в качестве терапии первого выбора у пациен
тов с компенсированным циррозом логично и более эффективно, чем на
значение только пегилированного интерферона [34–36]. Необходимо
тщательно следить за токсическим действием интерферона в отношении
тромбоцитов и нейтрофилов. Основной метод лечения пациентов с де
компенсированным циррозом – трансплантация печени.


17
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



Влияние лечения на заболеваемость и смертность
Существует серьезная этическая проблема проведения широкомас
штабных рандомизированных исследований влияния терапии хроничес
кого гепатита С на смертность по сравнению с плацебо, поскольку лече
ние высокоэффективно как на вирусологическом, так и на гистологичес
ком уровне. В исследованиях, которые в основном были ретроспектив
ными, контролируемыми или не контролируемыми, показано снижение
заболеваемости и смертности среди пациентов, получавших интерферон;
особенно впечатляющие результаты были получены в отношении сниже
ния числа случаев гепатоклеточной карциномы [63–66]. Смертность до
стоверно снижалась среди пациентов, у которых не развивался устойчи
вый вирусологический ответ на лечение, хотя среди пациентов, у которых
наблюдался устойчивый вирусологический ответ, и среди пациентов без
цирроза печени уровень снижения смертности был выше [67, 68].
Тактика ведения пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ
У ВИЧ инфицированных пациентов необходимо проводить система
тическое исследование на ВГС, а вопрос о лечении должен рассматри
ваться, если при биопсии печени обнаруживаются признаки фиброза
[69]. Лечение ВИЧ инфекции антиретровирусными препаратами (ставу
дин, диданозин, абакавир, невирапин, ингибитор протеазы) часто ассо
циируется с повышением уровня трансаминаз. Иногда вовлекаются сле
дующие факторы: потребление алкоголя, потребление незаконных
инъекционных наркотиков, токсическое действие наркотиков, коинфек
ция вирусами гепатита В и D, оппортунистические инфекции печени,
восстановление иммунитета и склерозирующий холангит. Влияние вос
становления функции иммунной системы на развитие фиброза печени
неизвестно. В связи с чрезвычайно тяжелым естественным течением ко
инфекции таким пациентам необходимо назначать наиболее эффектив
ное лечение против гепатита С [69–72]. Результаты и переносимость ле
чения ниже, чем у пациентов, инфицированных только ВГС, однако от
ношение преимущества риск может быть выше [69, 70].
Лечение острого гепатита С
Из за небольшого числа пациентов с симптоматическим гепатитом
рандомизированные исследования – не слишком быстрый способ разра
ботки новых схем лечения при остром гепатите С [73, 74]. Обзоры рандо
мизированных и нерандомизированных исследований показали, что ин
терферон в виде монотерапии обладает высокой эффективностью по
сравнению с контролем. К концу шестимесячного периода наблюдения у
32% (доверительный интервал 21–46) пациентов, получавших интерфе
рон, обнаружен устойчивый вирусологический ответ на лечение по срав
нению только с 4% (0–13) пациентов из контрольной группы (p<0,0001).
В многоцентровом исследовании [75] участвовали 44 пациента,
получавшие 5 млн Ед интерферона альфа 2b подкожно, ежедневно, в


18
Вирусный гепатит С



течение четырех недель и затем три раза в неделю в течение последующих
20 недель. К концу периода лечения и последующего наблюдения у 43
пациентов (98%) концентрация РНК ВГС в сыворотке находилась на
уровне, который был ниже возможностей метода определения, а
концентрация сывороточной аланинаминотрансферазы была в пределах
нормы. Следовательно, при остром гепатите С можно рекомендовать
схему лечения интерфероном альфа в высокой дозировке в течение 24
недель. Соотношение преимущества риск пегилированного интерферона
в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином неизвестно.
Можно начинать лечение через 12 недель после появления желтухи,
если РНК ВГС еще определяется. У пациентов с безжелтушной формой
гепатита лечение может быть начато раньше из за высокого риска
хронизации процесса и высокой эффективности интерферона.
Выводы
Хронический гепатит C является основной причиной цирроза, гепа
токлеточной карциномы, кровотечений из различных отделов желудоч
но кишечного тракта и печеночной недостаточности. Значительный ус
пех был достигнут в области диагностики и лечения. Антивирусное лече
ние замедляет прогрессирование фиброза и может способствовать обрат
ному развитию цирроза. К сожалению, даже в развитых странах уровень
смертности от гепатита С растет из за неадекватной диагностики и лече
ния.
Стратегия поиска и критерии отбора публикаций
Мы провели поиск в MEDLINE (2000–2003 годы) по ключевым сло
вам «ВГС», «ВГВ», «вирус гепатита С» или «вирус гепатита В», а также
«эпидемиология», «клинические проявления», «биологические проявле
ния», «вирусологическое исследование», «биопсия» или «лечение». В ос
новном мы выбирали публикации за последние пять лет, но не исключа
ли более старые публикации, на которые часто ссылались в других
работах. Мы также изучили списки литературы тех статей, которые были
отобраны в соответствии с выбранной стратегией, и выбрали те ссылки,
которые соответствовали нашей задаче. Были включены обзорные статьи,
статьи, содержащие мета анализ, и главы из книг, поскольку в них был
дан широкий обзор, позволяющий расширить рамки исследуемого
вопроса. Затем, после перекрестного обзора, список ссылок был модифи
цирован на основе комментариев тех, кто проводил обзор, и редакторов.
Поскольку один из авторов (T.P.) был экономически заинтересован в
результатах, связанных с использованием неинвазивного диагности
ческого маркера фиброза, упоминания об этом маркере были исключены.
Описание конфликта интересов
Т. Пойнард (T. Poynard) является консультантом и владельцем 15% ак
ций компании Biopredictive, которая продает тест систему FibroTest


19
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



AdiTest. Патент на эту тест систему принадлежит Assistance Publique
Hopitaux de Paris (reference US Patent Application No 09/68,459). Т. Пой
нард принимал участие в испытаниях пегилированного интерферона и
рибавирина для компаний Schering и Roche, ламивудина для компании
GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, телбувидина для ком
пании Idenix и энтекавира для компании Bristol Myers Squibb. Отдел, ко
торый он возглавляет, участвовал в испытаниях BILN2061 для компании
Boehringer. М.Ф. Ен (M. F. Yuen) принимал участие в испытаниях ламиву
дина для компании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, L
дезокситимидина для компании Idenix и энтекавира для компании
Bristol Myers Squibb. В. Ратзиу (V. Ratziu) участвовал в испытаниях телби
вудина для компании Idenix, Ч. Л. Лай (C.L. Lai) — ламивудина для ком
пании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, L дезокситими
дина для компании Idenix и энтекавира для компании Bristol Myers
Squibb. Он получил неограниченный грант от Bristol Myers Squibb на био
медицинские исследования инфекционных заболеваний.
Благодарности
Т. Пойнард (T. Poynard) и В. Ратзиу (V. Ratziu) получили грант от
Ассоциации по исследованиям вирусных гепатитов и Ассоциации по
борьбе с раком (Association pour la Recherche sur Maladies Virales
Hepatiques et Association pour la Recherche contre le Cancer, ARC et
ARECA). Мы благодарим всех членов Группы по изучению вирусов за их
участие в этом исследовании.
Библиография
1. Lauer G, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J
Med 2001; 345: 41 52.
2. WHO. World Health Report 2002. Annex table 2: deaths by cause, sex and
mortality stratum in WHO regions, estimates for 2001.
www.who.int/entity/whr/2002/en/whr2002_annex2.pdf (accessed Dec 1, 2003).
3. Lai CL, Ratziu V, Yuen M F, Poynard T. Viral hepatitis B.
Lancet 2003; 362: 2089 94.
4. El Serag HB. Hepatocellular carcinoma: an epidemiological view. J Clin
Gastroenterol 2002; 35: (suppl) S72 78.
5. El Serag HB, Mason A. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in
the United States. N Engl J Med 1999; 34: 745 50.
6. Deuffic S, Buffat L, Poynard T, Valleron AJ. Modeling the hepatitis C virus
epidemic in France. Hepatology 1999; 29: 1596 601.
7. Deuffic S, Poynard T, Valleron AJ. Correlation between HCV prevalence
and hepatocellular carcinoma mortality in Europe. J Viral Hepat 1999; 6: 411 13.
8. Deuffic Burban S, Wong JB, Valleron AJ, Costagliola D, Delfraissy JF,
Poynard T. Comparing the public health burden of chronic hepatitis C and HIV
infection in France. J Hepatol (in press).


20
Вирусный гепатит С



9. Alter MJ, Kruszon Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepati
tis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med
1999; 341: 556 62.
10. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the OBSVIRC, METAVIR, CLIN
IVIR and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis progression in
patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997; 349: 825 32.
11. Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF, et al. Slow progression rate of
fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transami
nase activity. Hepatology 1998; 27: 868 72.
12. Poynard T, Ratziu V, Benhamou Y, Di Martino VD, Bedossa P, Opolon
P. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance. Semin
Liver Dis 2000; 20: 47 55.
13. Paradis V, Mathurin P, Laurent A, et al. Histological features predictive of
liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. J Clin Pathol 1996; 49: 998 1004.
14. Yano M, Kumada H, Kage M, et al. The long term pathological evolu
tion of chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 23: 1334 40.
15. Datz C, Cramp M, Haas T, et al. The natural course of hepatitis C virus
infection 18 years after an epidemic outbreak of non A, non B hepatitis in a
plasmapheresis centre. Gut 1999; 44: 563 67.
16. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison J, Albrecht
J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic
hepatitis C. J Hepatol 2001; 34: 730 39.
17. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al, for the Multivirc Group.
Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C
virus coinfected patients. Hepatology 1999; 30: 1054 58.
18. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic
hepatitis C and HIV co infection: recommendations from the HIV HCV inter
national panel. AIDS 2002; 16: 813 28.
19. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, McCarthy M, Layden TJ. Impact of
alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection.
Hepatology 1998; 28: 805 09.
20. Bissell DM. Sex and hepatic fibrosis. Hepatology 1999; 29: 988 89.
21. Hourigan LF, Macdonald GA, Purdie D, et al. Fibrosis in chronic hepati
tis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Hepatology
1999; 29: 1215 19.
22. Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, Carrasco D, Berenguer J. Contribution
of obesity to hepatitis C related fibrosis progression. Am J Gastroenterol
2002; 97: 2408 14.
23. Gumber SC, Chopra SC. Hepatitis C: a multifaced disease. Review of
extrahepatic manifestations. Ann Intern Med 1995; 123: 615 20.
24. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, et al, for the Multivirc Group.
Extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C. Arthritis Rheum
1999; 42: 2204 12.

21
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



25. El Serag HB, Hampel H, Yeh C, Rabeneck L. Extrahepatic manifesta
tions of hepatitis C among United States male veterans. Hepatology
2002; 36: 1439 45.
26. El Serag HB, Kunik M, Richardson P, Rabeneck L. Psychiatric disorders
among veterans with hepatitis C infection. Gastroenterology 2002; 123: 476 82.
27. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C.
Hepatology 2002; 36: S65 73.
28. Poynard T, Marcellin P, Lee S, et al. Randomised trial of interferon alfa2b
plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa2b plus placebo
for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet
1998; 352: 1426 32.
29. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa 2b alone
or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C.
N Engl J Med 1998; 339: 1485 92.
30. Poynard T, McHutchison J, Goodman Z, Ling MH, Albrecht J. Is an «a
la carte» combination interferon alfa 2b plus ribavirin regimen possible for the
first line treatment in patients with chronic hepatitis C? Hepatology
2000; 31: 211 18.
31. Lindsay K, Trepo C, Heintges T, et al. A randomised, double blind trial
comparing pegylated interferon alfa 2b to interferon alfa 2b as initial treatment
for chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34: 395 403.
32. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa 2a in patients
with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: 1673 80.
33. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WGE, et al. Peginterferon alfa 2a in
patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: 1673 80.
34. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. PEG interferon alfa 2b
in combination with ribavirin compared to interferon alfa 2b plus ribavirin for
initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet
2001; 358: 958 65.
35. Fried M, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa 2a plus rib
avirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975 82.
36. Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T, et al., Peginterferon alfa 2a
(40kD) in combination with ribavirin (RBV): efficacy and safety results from a
phase III, randomised, double blind multicentre study examining effect of dura
tion of treatment and RBV dose. J Hepatol 2002; 36 (suppl): 3.
37. Heydtmann M, Shields P, McCaughan G, Adams D. Cytokines and
chemokines in the immune response to hepatitis C infection. Curr Opin Infect
Dis 2001; 14: 279 87.
38. Wedemeyer H, He XS, Nascimbeni M, et al. Impaired effector function
of hepatitis C virus specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection.
J Immunol 2002; 169: 3447 58.
39. Takaki A, Wiese M, Maertens G, et al. Cellular immune responses persist
and humoral responses decrease two decades after recovery from a single source
outbreak of hepatitis C. Nat Med 2000; 6: 578 82

22
Вирусный гепатит С



40. Pawlotsky JM, Bouvier Alias M, Hezode C, Darthuy F, Remire J,
Dhumeaux D. Standardization of hepatitis C virus RNA quantification.
Hepatology 2000; 32: 654 59.
41. Castillo I, Pardo M, Bartolome J, et al. Occult hepatitis C infection in
patients with persistently abnormal liver function tests of unknown etiology.
Hepatology 2003; 67: 187A.
42. Dienstag JL, The role of liver biopsy in chronic hepatitis C.
Hepatology 2002; 36: (suppl) S152 60.
43. The French METAVIR cooperative study group. Intraobserver and inter
observer variation in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis
C. Hepatology 1994; 20: 15 20.
44. Alberti A, Noventa F, Benvegnu L, Boccato S, Gatta A. Prevalence of liver
disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis C virus infection.
Ann Intern Med 2002; 137: 961 64.
45. Maharaj B, Maharaj RJ, Leary WP, et al. Sampling variability and its
influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver.
Lancet 1986; 1: 523 25.
46. Regev A, Behro M, Jeffers L, et al. Sampling error and intraobserver vari
ation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol
2002; 97: 2614 18.
47. Bedossa P, Dargere B, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in
chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 1449 57.
48. Poynard T, Ratziu V, Bedossa P. Appropriateness of liver biopsy. Can J
Gastroenterol 2000; 14: 543 48.
49. Gebo KA, Herlong HF, Torbenson MS, et al. Role of liver biopsy in man
agement of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology 2002; 36:
(suppl) S161 72.
50. Afdhal NH. Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum swinging
from biopsy to blood tests? Hepatology 2003; 37: 972 74.
51. Corrao G, Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus
infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis.
Hepatology 1998; 27: 914 19.
52. Hickman, IJ Clouston AD, Macdonald GA, et al. Effect of weight reduc
tion on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C. Gut
2002; 51: 89 94.
53. Myers RP, Regimbeau C, Thevenot T, et al. Interferon for interferon
naive patients with chronic hepatitis C (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 2. Oxford: Update Software, 2002.
54. Poynard T, McHutchison J, Manns M, et al. Impact of pegylated inter
feron alfa 2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2002; 122: 1303 13.
55. Sobesky R, Mathurin P, Charlotte F, et al. Modeling the impact of inter
feron alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynam
ic view. Gastroenterology 1999; 116: 378 86.

23
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай



56. Shiffman ML, Hofmann CM, Melissa J, et al. A randomized, controlled
trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus
and persistent viremia. Gastroenterology 1999; 117: 1164 72.
57. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of
fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon
therapy. Ann Intern Med 2000; 132: 517 24.
58. Siebert U, Sroczynski G, Rossol S, et al, for the GEMHO Group, IHIT
Group. Cost effectiveness of peginterferon * 2b plus ribavirin versus interferon *
2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C. Gut 2003; 52: 425 32.
59. Hinrichsen H, Benhamou Y, Reiser M, et al. First report on the antiviral
efficacy of BILN 2061, a novel oral HCV serine protease inhibitor, in patients
with chronic hepatitis C genotype 1. Hepatology 2002; 36: 379A.
60. Lamarre D, Anderson PC, Bailey M, et al. An NS3 protease inhibitor
with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus. Nature (Published
online Oct 26; DOI 10.1038/nature02099).
61. Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. Interferon alfa with or without
ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomised trials.
BMJ 2001; 323: 1151 55.
62. Schalm SW, Weiland O, Hansen BE, et al, for the Eurohep Study Group
for Viral Hepatitis. Interferon ribavirin for chronic hepatitis C with and without
cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials.
Gastroenterology 1999; 117: 408 13.
63. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of
hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence based approach.
J Hepatol 2001; 34: 593 602.
64. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, et al. Randomized trial of effects of
Interferon alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active
hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 1051 55.
65. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the
risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and
non cirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern
Med 1999; 131: 174 81.
66. Baffis V, Shrier I, Sherker AH, Szilagyi A. Use of interferon for preven
tion of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with hepatitis B or hepati
tis C virus infection. Ann Intern Med 1999; 131: 696 701.
67. Bruno S, Battezzati PM, Bellati G, et al. Long term beneficial effects in
sustained responders to interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol
2001; 34: 748 55.
68. Yoshida H, Arakawa Y, Sata M, et al. Interferon therapy prolonged life
expectancy among chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2002; 123:
483 91.
69. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic
hepatitis C and HIV co infection: recommendations from the HIV HCV
International Panel. AIDS 2002; 16: 813 28.

24
Вирусный гепатит С



70. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al, for the Multivirc Group.
Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C
virus coinfected patients. Hepatology 1999; 30: 1054 58.
71. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibro
sis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients:
impact of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001; 34: 283 87.
72. Zylberberg H, Benhamou Y, Lagneaux JL, et al. Safety and efficacy of
interferon ribavirin combination therapy in HCV HIV coinfected subjects: an
early report. Gut 2000; 47: 694 97.
73. Thevenot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard T.
Meta analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis
C in naive patients: 1999 update. J Viral Hepat 2001; 8: 48 62.
74. Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, et al. Interferon for acute hepatitis
C (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update
Software 2002.
75. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepati
tis C with interferon alfa 2b. N Engl J Med 2001; 345: 1452 57.




25
26
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост
сочетанной заболеваемости, сопровождающейся
серьезными последствиями
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток Запад»
(AIDS Foundation East West — AFEW)
‘Hepatitis C Virus in Human Immunodeficiency Virus Infected Individuals: An Emerging Comorbidity With
Significant Implications’

Stevan A. Gonzalez, MD,1 and Andrew H. Talal, MD, MPH2

Источник: Seminars in Liver Disease, 23(2):149 166, 2003.

Краткое содержание
Поскольку антиретровирусная терапия (АРТ) становится все более
эффективной, инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), выходит
на первый план как важная причина заболеваемости и смертности среди
лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Если
сравнивать с моноинфекцией, вызванной ВГС, то инфицирование ВИЧ
изменяет ее клинические проявления, эпидемиологию, вирусологию и
патогенез. У пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС заболевае
мость хроническим и передающимся вертикальным путем гепатитом С
растет, скорость прогрессирования фиброза печени увеличивается, кон
центрация РНК ВГС в периферической крови и в печени также увеличи
вается, конечная стадия заболевания печени (КСЗП) и цирроз развива
ются быстрее. Основываясь на этих наблюдениях и учитывая все увели
чивающуюся эффективность АРТ, некоторые медицинские общества ре
комендуют стратегию диагностики и лечения гепатита С у лиц со сме
шанной инфекцией. У пациентов со смешанной инфекцией лечение ин
фекции, вызванной ВГС, неспецифическими антивирусными препарата
ми – пегилированным интерфероном альфа (ПЕГ ИНФ) и рибавирином
(РБВ) – оказалось более сложным по сравнению с лечением пациентов с
моноинфекцией, поскольку эффективность этих схем снижается, а час
тота осложнений растет. Хотя новые, специфические по отношению к
ВГС препараты продемонстрировали хорошие перспективы у больных с
моноинфекцией, вероятно, они будут использоваться в комбинации с не
специфическим лечением и, следовательно, потребуются дополнитель
ные исследования для оценки их эффективности у больных, инфициро
ванных и ВИЧ и ВГС.

1 Center for the Study of Hepatitis C and Department of Medicine.
2 Assistant Professor of Medicine, Center for the Study of Hepatitis C and Department of Medicine, Weill
Medical College of Cornell University, New York, New York.



27
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



Почему смешанное инфицирование ВИЧ и ВГС имеет такое значение?
Во всем мире ВГС и ВИЧ инфекции являются двумя наиболее серь
езными и распространенными вирусными инфекциями, вызывающими
значительную заболеваемость и смертность. В США гепатит С является
самой распространенной (1,8%) хронической инфекцией, передающейся
через кровь. Приблизительно 2,7 млн человек в США хронически инфи
цированы ВГС [1, 2]. В то же время сегодня, согласно оценкам, от 800 до
900 тыс. человек в США инфицированы ВИЧ, и число новых случаев
ВИЧ инфекции составляет ежегодно 40 тыс. [3]. Приблизительно одна
треть ВИЧ инфицированных одновременно инфицирована ВГС [4, 5].
Поскольку пути передачи обоих вирусов одинаковы, частота инфициро
вания самая высокая среди потребителей инъекционных наркотиков
(ПИН). Смешанная инфекция ВИЧ и ВГС является важной проблемой
здравоохранения, поскольку эти вирусы действуют синергически, уско
ряя прогрессирование вызванного ВГС заболевания печени.
АРТ и использование комбинации нескольких антиретровирусных
(АРВ) препаратов приводят к значительному снижению частоты заболе
ваемости и смертности, связанной с синдромом иммунодефицита челове
ка (СПИД) [6]. Однако сегодня новые сочетания инфекций, например
сочетание с хроническим гепатитом С, начинают все больше влиять на
клиническое течение ВИЧ инфекции и выживаемость ВИЧ инфициро
ванных пациентов. Поскольку смешанная инфекция ВИЧ и ВГС изменя
ет эпидемиологию, клиническое течение, вирусологию и естественное те
чение гепатита С, признание коинфекции ВИЧ и ВГС отдельным состо
янием, отличающимся от моноинфекции ВИЧ или ВГС, является важ
ным шагом на пути оптимизации тактики ведения пациентов с коинфек
цией. Углубленное понимание уникальной патофизиологии, характера
взаимоотношений между этими широко распространенными вирусами и
оптимальной клинической тактикой при этих двух инфекциях является
крайне важным для достижения максимальной эффективности существу
ющих схем лечения пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС.
ВГС и ВИЧ во многом похожи друг на друга. ВГС (гепатотрофный
флавивирус) и ВИЧ (лентивирус из семейства ретровирусов) представля
ют собой вирусы с однонитевой РНК, заключенной в капсид и липидную
оболочку. Оба вируса обладают высоким уровнем репликации в организ
ме хозяина. С эпидемиологической точки зрения общие пути передачи
повышают распространенность коинфекции ВИЧ и ВГС в популяциях
высокого риска. Клинически в большинстве случаев острая инфекция,
вызванная тем или другим вирусом, будет прогрессировать в хроничес
кую субклиническую инфекцию, характеризующуюся длительным бес
симптомным латентным периодом. При ВИЧ инфекции персистирую
щая репликация вируса в латентный период ведет к прогрессирующему
снижению количества Т клеток CD4+, что, в свою очередь, приводит к
развитию обусловленных СПИДом оппортунистических инфекций. При
ВГС инфекции персистирующая репликация вируса приводит к пораже
нию гепатоцитов, воспалительному процессу в печени, активизации

28
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



звездчатых клеток печени (ЗКП) и развитию фиброза. В конце концов, у
значительного процента ВГС инфицированных пациентов будет разви
ваться КСЗП, приводящая к циррозу, печеночной недостаточности и ге
патоклеточной карциноме. Несмотря на сходство, у этих двух вирусов
имеются и существенные различия, выражающиеся главным образом в
том, какие клетки мишени они поражают: Т клетки CD4+ при ВИЧ ин
фекции и гепатоциты при ВГС инфекции. При коинфекции ВИЧ и ВГС
могут оказывать синергическое действие на клетки мишени организма
хозяина, вызывая более тяжелые клинические проявления и ускорение
прогрессирования в КСЗП. Постепенное истощение Т клеток CD4+, ас
социирующееся с ВИЧ инфекцией, потенциально может приводить к
снижению специфического иммунного контроля ВГС и хелперной функ
ции внутрипеченочных T клеток, повышая количество инфицированных
ВГС гепатоцитов, ускоряя развитие дисфункции печени и снижая ответ
на терапию антивирусными препаратами.
Чем отличается коинфекция от моноинфекции?

Естественное течение
Влияние ВИЧ на ВГС. ВИЧ инфекция усугубляет тяжесть и прогрес
сирование заболевания печени, ассоциированного с ВГС инфекцией. Не
так давно заболевание печени стало ведущей причиной смерти у ВИЧ
инфицированных пациентов, что частично объясняется высокой распро
страненностью коинфекции с ВГС [7]. Поскольку частота смертности от
ассоциированных со СПИДом оппортунистических инфекций снизилась
в результате разработки более эффективной АРТ, у пациентов с коинфек
цией ВГС увеличился риск развития осложнений, связанных с КСЗП. В
нескольких исследованиях обнаружено, что у пациентов с коинфекцией
ВИЧ и ВГС наблюдались более высокие уровни вирусной нагрузки, уско
ренное развитие фиброза печени, более высокий уровень распространен
ности цирроза и более тяжелое клиническое течение заболевания по
сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС [8–11]. Про
грессирование ассоциированного с ВГС фиброза ускоряется по мере сни
жения количества Т клеток CD4+ при ВИЧ инфекции [10]. ВИЧ инфек
ция, потребление алкоголя, более ранний возраст инфицирования ВГС и
количество Т клеток CD4+ меньше 200 на мкл – независимые факторы,
ассоциирующиеся с ускоренным развитием фиброза печени у инфициро
ванных одновременно ВИЧ и ВГС пациентов [12].
Влияние ВГС на ВИЧ. Данные относительно влияния инфицирования
ВГС на естественное течение ВИЧ инфекции остаются противоречивы
ми. Согласно данным, полученным при исследовании ответов на АРТ, у
ВИЧ инфицированных ВГС серопозитивных пациентов наблюдался по
вышенный риск прогрессирования ВИЧ инфекции в СПИД и повышен
ный уровень смертности [13]. В другом, недавно проведенном исследова
нии обнаружено, что у пациентов с коинфекцией может наблюдаться бо
лее быстрое прогрессирование ассоциированных с ВИЧ инфекцией за


29
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



болеваний, более медленное восстановление уровня Т клеток CD4+
на фоне АРТ по сравнению с пациентами, инфицированными только
ВИЧ [14]. И наоборот, в ряде других, недавно проведенных исследовани
й обнаружено, что ВГС инфекция не оказывает значимого эффекта на
количество CD4+, на риск развития ассоциированных со СПИДом забо
леваний или смертность [5, 15, 16] . Хотя ВГС может не оказывать непо
средственного влияния на естественное течение ВИЧ инфекции, тактика
ведения пациентов с коинфекцией может претерпевать изменения. В од
ном исследовании пациентам с коинфекцией менее охотно назначалась
АРТ, возможно, вследствие более частого повышения уровня аминотран
сфераз у пациентов, инфицированных одновременно и ВИЧ и ВГС.
Врачи аргументировали такое решение тем, что АРВ препараты могут
оказывать дополнительный гепатотоксический эффект, и в ряде случаев
не назначали АРТ ПИН [15]. Прием некоторых АРВ препаратов,
особенно ингибиторов протеазы, например ритонавира, ассоциировался
с повышенной частотой гепатотоксичности. Однако в других исследова
ниях показано, что частота гепатотоксичности, вызванной приемом этого
препарата, не отличалась от гепатотоксичности при применении других
схем АРТ [17–19].
Эпидемиология
Эпидемиология ВГС. ВГС обладает эндемичностью для большинства
регионов мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения,
170 млн человек во всем мире инфицированы ВГС и до 4 млн человек за
ражаются ВГС ежегодно; таким образом, распространенность ВГС ин
фекции составляет 3% [20, 21]. У ВГС выявлено шесть генотипов, каждый
из которых отличается по генетическому составу, и различия могут со
ставлять до 35% нуклеотидных последовательностей [22] . Генотипы ВГС
отличаются по географическому распространению, а также по ответу на
интерферон (ИФН) и РБВ. Генотип 1 подразделяется на субтипы 1а и 1b
и наиболее широко распространен в Северной и Южной Америке и Евро
пе; генотипы 1b и 2 чаще всего встречаются в Японии; генотип 3 – в Юго
Восточной Азии и Индии; генотипы 4 и 5 – на Среднем Востоке и в Аф
рике; генотип 6 – в Азии [22] . В некоторых исследованиях показано, что
генотип 1b ассоциируется с более тяжелым заболеванием печени, с более
быстрым прогрессированием в цирроз, с ухудшением ответа на лечение и
повышением заболеваемости гепатоклеточной карциномой [23–26] . Од
нако другие исследования не позволяют сделать подобный вывод, осо
бенно в отношении развития фиброза и его прогрессирования в цирроз
[27, 28]. Инфекция, вызванная ВГС генотипа 3, ассоциировалась с более
частым развитием гепатостеатоза и повышением риска фиброза, незави
симо от других факторов риска, таких как ожирение, повышение индекса
массы тела (ИМТ), алкогольная зависимость, диабет и прием лекарствен
ных препаратов [29, 30] .
Эпидемиология ВИЧ. В настоящее время приблизительно 40 млн лю
дей инфицированы ВИЧ во всем мире. Особенно опустошительные по
следствия ВИЧ инфекции наблюдаются в районах Африки, расположен

30
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



ных к югу от Сахары, где приблизительно 28,5 млн человек инфицирова
ны ВИЧ, и 75% всех смертей от СПИДа приходится на этот регион [31].
У ВИЧ обнаружены два субтипа, которые отличаются по патогенности и
географическому распространению. ВИЧ типа 1 (ВИЧ 1) является при
чиной большинства случаев ВИЧ инфекции в мире. ВИЧ 1 обладает вы
сокой степенью генетического разнообразия, на что указывают широкая
групповая гетерогенность (M, N и O) и наличие субтипов, входящих в
классификацию ВИЧ 1. Штамм ВИЧ 1 группы M ответственен за 90%
уже имеющихся и новых случаев ВИЧ инфекции; его можно подразде
лить на субтипы от A до J [32]. ВИЧ 2 – важный патоген в некоторых рай
онах Западной Африки и Португалии, где он является причиной 10–13%
случаев ВИЧ инфекции. В других регионах ВИЧ 2 является причиной
еще меньшего числа случаев заболевания. ВИЧ 2 обладает меньшей ви
рулентностью, чем ВИЧ 1, меньшей частотой передачи, при его коин
фекции с ВГС концентрация РНК ВГС ниже и прогрессирование ВИЧ
инфекции более медленное [33] .
Общий риск передачи и заражения ВИЧ и ВГС при коинфекции
Парентеральный контакт с продуктами крови – основной путь пере
дачи обоих вирусов среди лиц со смешанной инфекцией ВГС и ВИЧ. На
ибольший риск заражения ВГС инфекцией существует у ПИН, у больных
гемофилией и у тех, кому кровь переливали до 1992 года. В настоящее
время в США 60% новых случаев ВГС инфекции наблюдаются среди
ПИН, и от 50 до 80% ПИН инфицируются ВГС в течение 5 лет с начала
инъекционного потребления наркотиков [2]. Из всего числа ПИН 60%
инфицируются в первый год потребления наркотиков, хотя последние
данные указывают на то, что распространенность ВГС инфекции среди
более молодых ПИН на самом деле ниже [34]. От 50 до 90% ПИН, кото
рые заражаются ВИЧ в результате инъекционного потребления наркоти
ков, одновременно инфицированы ВГС [4]. У ПИН, которые инфициро
ваны и ВИЧ и ВГС, отмечаются более высокий уровень виремии ВГС, бо
лее выраженная степень гистологических изменений, более продвинутая
стадия ВГС инфекции при исследовании биоптатов печени и более быс
трое прогрессирование в фиброз по сравнению с ПИН, инфицированны
ми только ВГС [9] .
У реципиентов, перенесших переливание крови до 1992 года или пере
ливание фактора свертываемости крови до 1987 года, риск ВГС инфек
ции значительно повышен [35]. Особенно высок риск ВГС инфекции у
больных гемофилией, которым фактор свертываемости крови перелива
ли до 1987 года, поскольку до этого времени концентраты фактора свер
тываемости не инактивировали нагреванием [36]. Приблизительно 7%
всех ВГС инфицированных в США заразились при переливаниях крови
[2]. У пациентов, находящихся на гемодиализе, риск ВГС инфекции так
же повышен; заболеваемость в этой группе составляет от 10 до 65% [37].
Кроме того, к группе повышенного риска можно отнести людей, которые
по роду своей профессиональной деятельности интенсивно контактиру
ют с ВГС.

31
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



Хотя в ряде исследований половой путь заражения ВГС может состав
лять 20%, в других исследованиях не показано, что половые контакты яв
ляются значимым путем передачи этого вируса [2, 38]. Распространен
ность антител к ВГС у гетеросексуальных партнеров ВГС инфицирован
ных лиц составляет от 2,6 до 7,1%, и этот показатель возрастает до 9,1%
при коинфекции ВИЧ и ВГС [39, 40]. Однако в этих исследованиях веро
ятным вмешивающимся фактором может быть то обстоятельство, что по
чти все лица с коинфекцией ВИЧ и ВГС в какой то период своей жизни
употребляли инъекционные наркотики. Процент тех, кто заразился ВГС
вертикальным путем, также увеличивается при коинфекции. Частота вер
тикальной передачи от матерей с моноинфекцией ВГС составляет 1,7%; и
этот показатель увеличивается до 19,4%, если мать одновременно инфи
цирована ВИЧ [41]. Повышение частоты вертикальной передачи ассоци
ируется с более высоким уровнем виремии у женщин, одновременно ин
фицированных и ВИЧ и ВГС. Риск передачи значительно ниже, если ви
ремия ВГС носит ограниченный характер [42]. Хотя теоретически повы
шение уровней РНК ВГС может облегчать передачу этого вируса и нести
ответственность за повышение частоты половой и вертикальной переда
чи у лиц с коинфекцией, уровень виремии является более четким прогно
стическим признаком гетеросексуальной передачи вируса при ВИЧ ин
фекции, чем при ВГС инфекции [43]. Показана безопасность зидовудина
и невирапина для профилактики передачи ВИЧ во время родов [44, 45].
Возможность уменьшения риска вертикальной передачи путем примене
ния препаратов, которые снижают уровни РНК ВГС, зависит от разработ
ки эффективных схем лечения ВГС инфекции, которые будут менее
опасны для беременных. Хотя известно, что РБВ обладает тератогенным
действием, исследование случай контроль, в котором принимали участие
беременные женщины, принимавшие ИНФ ?, показало, что лечение мо
жет не вызывать внутриутробных пороков развития [46].
Клинические проявления
Острая ВГС инфекция. В большинстве случаев острая ВГС инфекция
протекает бессимптомно, и такие пациенты не подозревают, что они ин
фицированы. В острой фазе заболевания симптомы могут проявляться
незначительной утомляемостью, плохим общим самочувствием, болью в
животе и желтухой. Эти симптомы обычно появляются спустя 6–7 недель
после заражения. В одном исследовании с участием пациентов, у которых
наблюдался посттрансфузионный гепатит С, об острых симптомах забо
левания сообщали 29% участников [47]. В другом исследовании изучали
вирусологические и иммунологические характеристики 93 медицинских
работников после контакта с ВГС при проведении медицинских проце
дур (укол иглой); у пяти человек обнаружена ВГС инфекция [48]. Только
у двоих из пяти наблюдались симптомы в период острой фазы инфекции,
и у обоих впоследствии развилось хроническое заболевание. У этих двух
пациентов с симптоматической инфекцией вначале наблюдался выра
женный ВГС специфический ответ Т клеток CD4+, однако в конце кон


32
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



цов этот ответ сходил на нет. Хотя симптомы острого заболевания могут
ассоциироваться с выраженным ВГС специфическим Т клеточным отве
том, они не были прогностическими факторами очищения от вируса [48].
Острая ВИЧ инфекция. Сходным образом ВИЧ инфекция проявляет
ся хронической субклинической инфекцией, протекающей у большин
ства пациентов бессимптомно или со слабо выраженными неспецифиче
скими симптомами и не проявляющейся выраженным клиническим за
болеванием до момента перехода в более позднюю стадию. Однако в от
личие от ВГС инфекции у подавляющего большинства ВИЧ инфициро
ванных пациентов развиваются симптомы острой ВИЧ инфекции, изве
стные под названием синдрома первичной ВИЧ инфекции. Обычно эти
симптомы включают лихорадку, утомляемость, фарингит, миалгию, поте
рю веса, головную боль, сыпь и диарею и, как правило, развиваются через
2–4 недели с момента инфицирования ВИЧ [49]. Симптомокомплекс мо
жет быть с трудом отличим от инфекционного мононуклеоза, что затруд
няет своевременную постановку диагноза ВИЧ инфекции.
Клиническое развитие хронической ВГС инфекции. В предыдущих ра
ботах сообщалось, что у большинства (до 85%) лиц с острой инфекцией
она прогрессирует в хроническую и приблизительно у 15–20% в течение
последующих 25 лет развивается цирроз [50]. Однако в недавних работах
сообщалось о значительно меньшей заболеваемости хронической инфек
цией после перенесенной острой. В когорте беременных ирландских жен
щин только у 55% тех, кто получал антирезусный иммуноглобулин, кон
таминированный ВГС генотипа 1b, через 17 лет наблюдения развилась
хроническая инфекция. За тот же период наблюдения из числа пациентов
с хронической инфекцией у 98% обнаружен фиброз, а у 2% – цирроз [51].
В другом когортном исследовании беременных немецких женщин, полу
чaвших антирезусный иммуноглобулин, контаминированный ВГС гено
типа 1b, у 55% развилась хроническая инфекция и у 50% из них через 20
лет наблюдения – фиброз [52].
Хроническая ВГС инфекция становится значимой причиной заболе
ваемости и смертности во всем мире, поскольку у пациентов с циррозом,
ассоциированным с ВГС, существует повышенный риск развития КСЗП
и гепатоклеточной карциномы. В США ассоциированное с ВГС заболева
ние печени является причиной 10 000 смертей ежегодно, а печеночная не
достаточность вследствие ВГС инфекции – ведущим показанием для
трансплантации печени [2, 4]. Ожидается, что смертность в результате
ВГС инфекции возрастет втрое в течение трех последующих десятилетий
[53]. Потребление алкоголя является важным кофактором заболеваемос
ти, действующим синергически с ВГС, что приводит к более быстрому
прогрессированию в цирроз [27]. К другим факторам, ассоциирующимся
с прогрессированием в цирроз при моноинфекции ВГС, относится воз
раст старше 40 лет в момент инфицирования и мужской пол [28].
Внепеченочные проявления ВГС инфекции. Внепеченочные проявле
ния ВГС инфекции могут быть начальными симптомами и признаками
при остром гепатите или появляться позже в период хронического забо

33
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



левания. Эти проявления обычно являются результатом дисфункции В
клеток с продукцией и отложением иммуноглобулинов или результатом
аутоиммунного феномена (таблица 1). Клинические проявления, являю
щиеся результатом нарушенного отложения иммуноглобулина, включают
ВГС ассоциированный антифосфолипидный синдром, криоглобулине
мию, гломерунефрит, синдром лимфоидных опухолей слизистых, плазма
цитому и лейкобластический васкулит. К клиническим проявлениям
аутоиммунной природы относится синдром Бехчета, плоский лишай,
сиалоаденит, тиреоидит, иммунная тромбоцитопеническая пурпура
(ИТП) и витилиго. Что касается других заболеваний, таких, например,
как поздняя кожная порфирия, при которой в 50% случаев также
выявляется инфицирование ВГС, то в данном случае этиологические
механизмы остаются неизвестными [54]. Многие из внепеченочных
проявлений ВГС инфекции не являются специфическими и также могут
наблюдаться при ВИЧ инфекции (рецидивирующие афтозные язвы,
ИТП и сиалоаденит).
Клинические проявления КСЗП. Прогрессирование ВГС инфекции в
цирроз и КСЗП характеризуется клиническими признаками, обусловлен
ными снижением синтетической функции печени и увеличением пор
тальной гипертензии. Отклонения в лабораторных показателях, ассоции
рующиеся с нарушением синтетической функции печени, включают
гипоальбуминемию, гипофибриногенемию и снижение продукции
факторов свертываемости крови, приводящее к повышению частичного
тромбопластинового и протромбинового времени и повышению риска
кровотечений. У таких пациентов может также наблюдаться снижение
контроля гликемии, тромбоцитопения, обусловленная секвестрацией се
лезенки, и вторичная гипербилирубинемия в связи с понижением усвое
ния, связывания и экскреции желчных кислот. Клинические признаки,
связанные с портальной гипертензией, включают асцит, спленомегалию,
кровотечения из вен желудка и пищевода, а также острую или хроничес
кую печеночную энцефалопатию. К признакам КСЗП, которые обнару
живаются при физикальном исследовании, относятся такие печеночные
знаки, как «голова Медузы», сосудистые звездочки, эритема ладоней, а
также атрофия яичек и гинекомастия.
Оценка тяжести заболевания. Для оценки тяжести заболевания печени
разработана система классификации Чайльда–Туркотта–Пью (ЧТП), ко
торая наиболее широко используется в качестве модели для отдаленного
прогнозирования КСЗП. В классификацию ЧТП включены следующие
переменные: уровни билирубина и альбумина и международное нормали
зованное отношение (МНО), использующееся для стандартизованного
измерения протромбинового времени. К другим компонентам ЧТП отно
сятся признаки печеночной энцефалопатии и асцит. Балльная система
используется для оценки каждого компонента. В соответствии с системой
баллов пациенты стратифицируются на три класса: А, B или C [55]. Мо
дель оценки конечной стадии заболевания печени (МКСЗП) вначале бы
ла разработана для определения ближайшего прогноза у пациентов с цир


34
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



розом, подлежащих процедуре трансюгулярного внутрипеченочного пор
тосистемного шунтирования [56]. Однако она все шире стала использо
ваться в качестве индекса тяжести заболевания для стратификации паци
ентов, которые нуждались в трансплантации. При этом было показано,
что такая классификация позволяет точнее прогнозировать тяжесть забо
левания печени перед трансплантацией, чем классификация ЧТП [57].
Шкала МКСЗП применима не только для пациентов перед транспланта
цией печени, но также позволяет дать краткосрочную оценку выживаемо
сти пациентов с КСЗП различной этиологии [58]. Шкала МКСЗП вклю
чает уровни билирубина и креатинина, а также МНО. Эти переменные
используются для прогнозирования выживаемости на протяжении трех
месяцев. Преимущества МКСЗП по сравнению с ЧТП следующие: 1) в
МКСЗП используются постоянные оценки, которые позволяют усовер
шенствовать процесс отбора пациентов для трансплантации, 2) в основе
шкалы МКСЗП лежат объективные лабораторные показатели, а не субъ
ективные клинические данные и 3) при разработке МКСЗП использова
лись аналитические математические и статистические методики. Ограни
чения шкалы МКСЗП следующие: 1) уменьшение возможностей прогно
зирования на срок свыше трех месяцев и 2) вероятность смещения оценок
за счет вмешивающегося фактора первичной почечной недостаточности,
которая оценивается по сывороточному креатинину, являющемуся ком
понентом шкалы [59].
Риск развития гепатоклеточной карциномы. Как только у пациента, ин
фицированного ВГС, развивается цирроз, риск развития гепатоклеточ
ной карциномы (ГКК) в течение последующих пяти лет может возрастать
до 44% при уровне ежегодного риска развития ГКК от 1 до 4% [60, 61]. К
факторам риска развития ГКК у ВГС инфицированных пациентов отно
сится наличие цирроза, коинфекция вирусом гепатита В или ВИЧ, по
требление алкоголя больше 50 г в день, более выраженный фиброз пече
ни, мужской пол, возраст, возраст старше 40 лет в момент заражения ВГС,

стр. 1
(всего 7)

СОДЕРЖАНИЕ

>>