<<

стр. 2
(всего 7)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

инфицирование ВГС генотипа 1b, уровень вирусной нагрузки выше 1,0
мЭкв/мл при определении методом ответвления цепи ДНК (branched
chain DNA assay, bДНК), повышение ИМТ и сахарный диабет [26, 62–65].
Некоторые данные указывают на то, что развитие ГКК у пациентов с ко
инфекцией ВГС и ВИЧ происходит в короткий промежуток времени пос
ле хронизации гепатита С [66]. ВГС инфекция также является независи
мым фактором риска рецидивирования ГКК после ее лечения [67, 68].
Использование ИНФ для лечения хронического гепатита С может значи
тельно уменьшить риск развития ГКК [62].
Хроническая ВИЧ инфекция и развитие СПИДа. В процессе прогресси
рования ВИЧ инфекции продолжающаяся репликация ВИЧ ассоцииру
ется с прогрессирующим снижением Т клеток CD4+ и повышенным ри
ском оппортунистических инфекций. Медиана времени от начала инфек
ции до развития СПИДа в когорте нелеченых ВИЧ инфицированных
пациентов составляет приблизительно 12 лет [69]. У пациентов с числом
Т клеток CD4+ выше 200 на мкл риск СПИД ассоциированных оппорту


35
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



нистических инфекций ниже, чем у пациентов с более низкими уровня
ми Т клеток [70]. У пациентов с числом Т клеток ниже 200 на мкл увели
чивается вероятность таких инфекций, как пневмония, вызванная
Pneumocystis carinii, кандидоз пищевода и цитомегаловирусный ретинит.
По мере уменьшения числа Т клеток CD4+ ниже 100 на мкл повышается
восприимчивость к другим активным инфекциям, в том числе к диссеми
нированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium
(MAC), токсоплазмозу и менингиту, вызванному Cryptococcus neoformans
[71, 72] .
Клиническое развитие коинфекции ВИЧ и ВГС. Темпы прогрессирова
ния обусловленного ВГС заболевания печени ускоряются у пациентов,
одновременно инфицированных ВИЧ. В последнее десятилетие, когда по
мере совершенствования АРТ повышалась выживаемость при ВИЧ ин
фекции и снижался уровень заболеваемости ассоциированными со
СПИДом оппортунистическими инфекциями, смертность, обусловлен
ная КСЗП, возросла, что в основном связано с коинфекцией ВГС [7]. Ис
следования позволили выявить связь между прогрессированием фиброза
и числом Т клеток CD4+ меньше 500 на мкл у пациентов со смешанной
инфекцией [10, 12]. Исследования пациентов с коинфекцией в когортах
больных гемофилией и ПИН показали, что кроме ускорения прогресси
рования фиброза у таких пациентов значительно повышается виремия
ВГС, гистологический индекс активности METAVIR, а также ускоряется
развитие декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности
по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС [9, 36, 73] .
Вирусология
Вирусология ВГС инфекции. Поскольку у большинства лиц с острой
ВГС инфекцией не наблюдается симптомов, исследований, посвящен
ных изучению кинетики ВГС в острый период инфекции, не проводи
лось. Однако недавно проведены исследования острой ВГС инфекции у
шимпанзе, которые наиболее широко используются в качестве модели
этой инфекции [74]. РНК ВГС можно было обнаружить у шимпанзе в те
чение одной недели после инокуляции. В этой работе было выявлено три
вида виремии после инокуляции ВГС, в том числе спонтанное устойчивое
очищение от вируса, транзиторное очищение от вируса после хроничес
кой инфекции и персистирующая хроническая инфекция. Уровень РНК
ВГС у шимпанзе с устойчивым очищением от вируса достигал пика через
4–8 недель после инокуляции при титрах в диапазоне от 105 до 106 геном
эквивалентов (ГЭ)/мл, а затем к 10 й неделе уровень РНК быстро сни
жался. Снижение РНК ВГС строго коррелировало с выраженными спе
цифическими внутрипеченочными ответами Т клеток CD4+, которые
постепенно шли на убыль у животных, в крови которых достигалось ус
тойчивое очищение, и оставались у животных с транзиторным очищени
ем от вируса. Периферические ВГС специфические ответы Т клеток
CD4+ наблюдались у всех животных, однако они не коррелировали с ис
ходом инфекции. ВГС специфический ответ Т клеток CD8+ в перифе


36
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



рической крови определить не удавалось. Однако внутрипеченочный от
вет Т клеток CD8+ совпадал с ответом Т клеток CD4+ [74] . Эти наблю
дения подтверждают, что в отличие от периферических Т клеточных от
ветов, не коррелирующих с исходом инфекции, внутрипеченочные отве
ты Т клеток ответственны за контроль ВГС инфекции в период острой
фазы и коррелируют с исходом инфекции.
Исследования, проведенные среди пациентов с хронической ВГС ин
фекцией, продемонстрировали противовирусный эффект ИНФ ?. При
хроническом гепатите С ежедневно происходит образование и разруше
ние приблизительно 1012 вирионов [75, 76]. Противовирусный эффект
ИНФ ? приводит к двухфазному снижению уровней РНК ВГС. Первая
фаза разрушения вирусов наблюдается в первые 48 часов, и снижение ин
тенсивности разрушения пропорционально скорости клиренса от сво
бодных вирионов. Первая фаза демонстрирует выраженную зависимость
доза ответ и соответствует опосредованному ИНФ ? подавлению про
дукции вирионов. После введения ИНФ ? до начала первой фазы очище
ния от вируса проходит около 9 часов. Вторая фаза разрушения вируса на
блюдается между 48 часами и 2 неделями, и снижение интенсивности раз
рушения пропорционально потере ВГС инфицированных клеток. Во
второй фазе разрушения вируса наблюдается обратная корреляция с
уровнем исходной вирусной нагрузки и положительная корреляция с ис
ходными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ). Эти наблюдения
подтверждают, что ИНФ скорее блокирует продукцию или высвобожде
ние новых вирионов, чем предупреждает развитие инфекции de novo или
повышает скорость очищения от вирионов [76]. По сравнению с геноти
пом 2 генотип 1 ассоциируется с менее выраженным уровнем блокирова
ния продукции вируса, очищения от вирионов и гибели ВГС инфициро
ванных клеток при терапии ИНФ ?, что находит отражение в клиничес
ком ответе на лечение [77].
Вирусология ВИЧ инфекции. Как и при ВГС инфекции, продукция
вирионов при нелеченой ВИЧ инфекции происходит очень интенсивно
и оценивается приблизительно в 1010 вирионов в день [75]. В период ост
рой ВИЧ инфекции уровень виремии быстро растет, достигая пика на
21 й день. Во время острой фазы время удвоения РНК ВИЧ составляет от
7 до 10 часов. Затем содержание вирусов спонтанно снижается. В среднем
через 33 дня после пика виремии репликация вируса достигает плато. В
конце концов в течение 6 месяцев наступает состояние равновесия, когда
продукция вируса равняется очищению от него. Это состояние равнове
сия клинически характеризуется хронической бессимптомной фазой ин
фекции [78]. Изучение кинетики ВИЧ позволило определить, что в сред
нем в стадии равновесия ежедневно продуцируется 73 109 вирионов [79].
За быстрым увеличением РНК ВИЧ при острой инфекции следует по
явление активированных ВИЧ специфических Т клеток CD8+, число
которых постепенно снижается по мере снижения уровней РНК ВГС [80].
Хроническая бессимптомная фаза ВИЧ инфекции характеризуется мед
ленным линейным снижением уровня Т клеток CD4+, ассоциирующим


37
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



ся с быстрым восстановлением Т клеток CD4+, которое оценивается в
109 клеток в день [79, 81]. На более поздней стадии ВИЧ инфекции ско
рость снижения уровня Т клеток CD4+ растет, особенно если уровень Т
клеток CD4+ у пациента ниже 200 на мкл. Прогрессирование ВИЧ ин
фекции в СПИД является результатом непрерывной и быстрой реплика
ции ВИЧ 1, которая приводит к опосредованному действием вируса и
иммунологическими механизмами истощению Т клеток CD4+ [79].
Исследование кинетики ВИЧ полезно для определения эффективнос
ти различных режимов АРТ. При изучении кинетики, проведенном после
начала лечения при острой ВИЧ инфекции, выявлен уровень разруше
ния вируса в фазу 1 – 0,2–0,5 в день, а t1/2 очищения – 1,3–3 дня. Сред
нее время удвоения РНК ВИЧ после добровольного прерывания лечения
составило 1,4 дня [78]. В других работах по исследованию кинетики ВИЧ
обнаружено быстрое снижение уровня РНК ВГС у получавших лечение
пациентов в течение двухнедельного периода при уровне разрушения ви
руса в фазу 1 – 0,3 в день, что было сходно с данными, полученными при
лечении острой инфекции [79]. Показатели разрушения вируса под воз
действием лечения не зависели от уровней РНК ВИЧ и Т клеток CD4+ до
лечения, подтверждая, что скорость очищения от вируса не зависит от
стадии ВИЧ инфекции.
Вирусология коинфекции ВГС и ВИЧ. Уровень РНК ВГС выше у лиц с
коинфекцией ВГС и ВИЧ по сравнению с теми, кто инфицирован только
ВГС [8, 9]. У пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС число Т клеток CD4+
ниже 450 на мкл ассоциируется со значительно более высокими уровня
ми виремии ВГС [9]. В исследованиях кинетики вирусов после лечения
ПЕГ ИНФ ? и РБВ обнаружено, что у пациентов с коинфекцией период
полужизни вириона ВГС продолжительнее, чем у пациентов с моноин
фекцией ВГС; это подтверждает более низкую скорость очищения от ви
руса в ответ на лечение [82]. Как и у пациентов с моноинфекцией ВГС, у
тех, кто был инфицирован и ВГС и ВИЧ, терапия ПЕГ ИНФ ? приводи
ла к повышению очищения от ВГС в фазу 1 по сравнению с терапией
стандартным ИНФ ? [83]. Недавно проведенные у пациентов с коинфек
цией исследования кинетики ВГС после терапии ПЕГ ИНФ ? 2b и РБВ
показали, что эффективность лечения снижается в последующие дни
после введения препаратов, а последующие дозы прогрессивно снижают
уровни РНК ВГС. Исследования связи между уровнями ПЕГ ИНФ ? in
vivo и снижением РНК ВГС продолжаются [84].
В одной из недавно проведенных работ исследовали кинетику ВГС и
специфический клеточный ответ у 12 пациентов со смешанной инфекци
ей ВИЧ и ВГС, получавших лечение ИНФ ? [85]. У троих из 12 наблюда
ли ответ на терапию ИНФ, повышение исходного уровня ВГС специфи
ческого иммунного ответа и повышение уровня лимфоцитов в перифери
ческой крови по сравнению с теми пациентами, которые не отвечали на
лечение. У этих трех пациентов, отвечавших на лечение, наблюдали не
только снижение РНК ВГС, но и снижение РНК ВИЧ. Рассчитанное
среднее эффективности ИНФ в блокировании продукции ВИЧ и ВГС со


38
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



ставило 73 и 72% соответственно; это указывает на сходный антивирус
ный эффект терапии ИНФ как в отношении ВИЧ, так и ВГС. Число пе
риферических лимфоцитов было вдвое выше у тех пациентов, которые
реагировали на лечение, по сравнению с теми, которые не реагировали, а
число периферических естественных Т киллеров (NK T) обратно корре
лировало с исходными уровнями РНК ВГС, подтверждая, что они могут
играть определенную роль в очищении от вируса [85].
Патогенез
Клеточный состав печени. Распределение подгрупп лимфоцитов в пе
чени значительно отличается от их распределения в периферической кро
ви и выглядит следующим образом: первичные NK (38%), NK T (25%) и
T клетки (24%) при меньшем количестве моноцитов и В клеток. Про
центное соотношение CD4+ и CD8+ в печени противоположно тому, ко
торое наблюдается в лимфатических узлах и в периферической крови;
число Т клеток CD8+ в два раза превышает число Т клеток CD4+ [86].
Уникальная иммунология печени может облегчать персистенцию ви
русов. Гепатоциты могут презентировать антигены Т клеткам, несмотря
на потерю ими поверхностных костимуляторных молекул [87]. Интерес
но, что для Т клеток CD8+, которые активизируются гепатоцитами, ха
рактерен короткий период цитотоксичности, за которым следует апоптоз.
Активация Т клеток CD8+ и последующий апоптоз могут быть ответ
ственными за индуцирование толерантности к гепатоцит специфичес
ким антигенам в печени [86]. Другие подтипы клеток печени, включая
клетки эндотелия, купфферовские клетки и зрелые дендритные печеноч
ные клетки, также обладают способностью презентировать антигены
Т клеткам.
ЗКП выполняют уникальную роль основных фиброобразующих кле
ток печени; однако они также реагируют на синтез медиаторов воспале
ния и влияют на клетки воспаления. ЗКП чаще всего активируются
купфферовскими клетками и циркулирующими лейкоцитами. Секреция
трансформирующих факторов роста ? (ТФР ?) и ? (ТФР ?) купфферов
скими клетками и лейкоцитами стимулирует пролиферацию ЗКП и син
тез внеклеточного матрикса (ВКМ) соответственно [88]. Другие цитоки
ны, являющиеся производными лейкоцитов, такие как интерлейкин 1
(ИЛ 1) и ИЛ 4, также стимулируют отложение ВКМ ЗКП. В
противоположность этому цитокины ИНФ ? и ИНФ ? ингибируют
продукцию ВКМ. ЗКП также участвуют в воспалительном процессе,
происходящем в печени, и в рекрутировании клеток воспаления, таких
как нейтрофилы и мононуклеары, путем секреции цитокинов и
повышения экспрессии поверхностных молекул адгезии, с которыми
связываются лейкоциты [88]. Регулирование ЗКП воспалительного
внутрипеченочного ответа способствует прогрессированию фиброза и
развитию хронического заболевания печени.




39
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



Патогенез ВГС инфекции. Гепатоциты являются главной мишенью
репликации ВГС в печени. Измерение РНК ВГС in situ с помощью поли
меразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ ПЦР) показа
ло, что 51% биоптатов, полученных от пациентов с КСЗП вследствие
ВГС инфекции, были положительными на РНК ВГС [89]. Определение
РНК ВГС в гепатоцитах in situ показало значимую корреляцию с повы
шенным содержанием РНК ВГС в сыворотке. РНК ВГС можно опреде
лить в сыворотке на сроках от одной до трех недель после заражения, а ан
титела к ВГС появляются приблизительно через 2–8 недель [90, 91]. Од
нако имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что эти анти
тела не являются нейтрализующими. В некоторых работах показано, что
клеточно опосредованный иммунный ответ (КОИО) является более важ
ным для очищения от вируса, чем ответ антител [92, 93]. У некоторых лиц
эти ответы могут участвовать в патогенезе ВГС инфекции, разрушая как
инфицированные, так и не инфицированные ВГС гепатоциты [94].
Активированные анти ВГС Т клетки CD4+ (по классификации пер
вичные Th 1) и Т клетки CD8+ являются главными участниками КОИО,
действующими против ВГС. Т клетки CD4+ активируются путем взаимо
действия главного комплекса гистосовместимости II (MHC II) с презен
тирующими антиген клетками, купфферовскими клетками, дендритны
ми клетками и макрофагами. Т клетки CD8+ являются MHC I рестрик
тированными и представляют собой основной механизм цитотоксичес
кого клиренса инфицированных клеток. Полагают, что активация и при
мирование Т клеток CD4+ необходима для того, чтобы Т клетки CD8+
могли осуществлять очищение от вируса путем цитотоксического дей
ствия [92, 93]. В ответ на ВГС инфекцию Т клетки Th 1 CD4+ секретиру
ют такие цитокины, как фактор некроза опухолей (ФНО) ?, ФНО ? и
ИЛ 2. Эти цитокины ответственны за активацию макрофагов, купффе
ровских клеток и клеток NK, приводя к фагоцитозу и неспецифическому
лизису инфицированных клеток. Очищение от вируса при ВГС инфек
ции становится возможным благодаря выраженному ВГС специфическо
му ответу Т клеток CD4+ и CD8+. Согласно современным данным, сам
по себе ВГС не оказывает цитопатического действия. Свидетельствами
этого являются бессимптомное течение острой инфекции у большинства
пациентов, высокие уровни РНК ВГС и остающиеся нормальными уров
ни АЛТ [48]. Цитокины, секретируемые активированными Т клетками,
могут также участвовать в контроле ВГС, стимулируя продукцию антител
к ВГС, что, в свою очередь, облегчает опсонизацию, распознавание и фа
гоцитоз инфицированных клеток [95]. Эти процессы могут также приво
дить к активации ЗКП в ответ на повреждение, за которой следует отло
жение матрикса, фиброз и иногда цирроз [94, 96].
Эволюцию ВГС специфического КОИО при острой ВГС инфекции
изучали у пациентов, заразившихся ВГС парентерально. В наиболее серь
езной работе по оценке детерминант очищения от ВГС в период острой
инфекции 5 из 93 пациентов, которые были инфицированы ВГС на рабо
чем месте, становились серопозитивными в течение двух недель после за


40
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



ражения [48]. У одного пациента из пяти, у которого острая инфекция
разрешилась, пик АЛТ наблюдался между 7 й и 12 й неделями после за
ражения, то есть в период сероконверсии и появления активированных
Т клеток CD8+. Первоначально активированные Т клетки CD8+ выде
ляли из периферической крови при пониженной секреции ИНФ ? в ответ
на антигены ВГС. Однако впоследствии эти клетки подвергались феноти
пическим изменениям, которые позволяли осуществлять секрецию
ИНФ ?. Эти фенотипические и функциональные изменения совпадали с
появлением устойчивого, выраженного ВГС специфического ответа Т
клеток CD4+ и последующим снижением РНК ВГС. Эти данные под
тверждают, что при острой ВГС инфекции первоначальная деструкция
инфицированных клеток, показателем которой являются повышенные
уровни АЛТ, опосредуется путем активации Т клеток CD8+. Разрешение
инфекции становится возможным только после ВГС специфических фе
нотипических и функциональных изменений Т клеток, когда они приоб
ретают способность секретировать ИНФ ?. ВГС специфические Т клет
ки CD4+, вероятно, участвуют в этих изменениях. В вышеупомянутой ра
боте резкое снижение уровня РНК ВГС не сопровождалось повышением
уровней АЛТ; это подтверждает, что процесс очищения от вируса проис
ходит с участием механизмов, которые не являются цитопатическими по
отношению к гепатоцитам. Организм пациентов, у которых развивается
хроническая инфекция, не может вырабатывать адекватный ответ Т кле
ток CD8+ и CD4+ [48].
В недавно опубликованной работе исследовали фенотипы внутрипе
ченочных лимфоцитов и проводили количественную оценку числа про
лиферирующих и находящихся в состоянии апоптоза лимфоцитов и гепа
тоцитов у 42 пациентов, инфицированных только ВГС, и у 38 пациентов
со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС [97]. В этих исследованиях обнару
жено, что число портальных Т клеток CD3+ и CD4+ у пациентов со сме
шанной инфекцией значительно снижено по сравнению с пациентами,
инфицированными только ВГС, хотя число портальных и лобулярных Т
клеток CD8+ не различается. Число перипортальных пролиферирующих
гепатоцитов и лобулярных лимфоцитов в стадии апоптоза возрастало у
пациентов с коинфекцией по сравнению с этим же показателем у моно
инфицированных лиц. Не обнаружено связи между числом Т клеток
CD4+ в печени и в периферической крови [97].
Патогенез ВИЧ. В период острой фазы ВИЧ инфекции вирус прони
кает в лимфоциты и моноциты путем взаимодействия гликопротеина
gp120 оболочки ВИЧ, молекул клеточной поверхности CD4+ и рецепто
ров хемокинов CCR5 или CXCR4. Гликопротеин gp 41 оболочки ВИЧ от
ветственен за слияние вируса с клеточной мембраной. Рецепторы CCR5 и
CXCR4 используются вирусом на разных стадиях заболевания, и селек
тивное использование каждого из рецепторов влияет на патогенез ВИЧ.
CCR5 является основным рецептором, ассоциированным у большинства
индивидов с передачей ВИЧ 1 половым путем. В течение ВИЧ инфек
ции может наблюдаться смена рецепторов – с CCR5 на CXCR4. Наличие


41
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



CXCR4 ассоциируется с ускоренной потерей Т клеток CD4+ и прогрес
сированием заболевания [98].
Во время острой фазы ВИЧ инфекции инфицированные Т клетки
мигрируют с поверхности слизистых в региональные лимфоузлы. Вире
мия может определяться в период от одной до двух недель после зараже
ния [99]. Первичный пик виремии, известный под названием первичная
ВИЧ инфекция, ассоциируется с выраженным ВИЧ специфическим
клеточным и гуморальным иммунным ответом. Эти ответы частично кон
тролируют репликацию ВИЧ, что приводит к снижению уровня РНК
ВИЧ. Приблизительно через шесть месяцев после начала ВИЧ инфекции
одновременно с началом субклинической фазы репликация вируса до
стигает стадии равновесия, при которой продукция вирионов равна им
мунному очищению. Уровень РНК ВИЧ в периферической крови в этот
момент, известный как «точка отсчета», широко варьирует у разных лиц и
имеет прогностическое значение для определения вероятности прогрес
сирования в СПИД [100]. Считается, что наблюдающееся впоследствии
истощение Т клеток CD4+ – это следствие вторичной по отношению к
апоптозу повышенной деструкции клеток, а не уменьшения продукции
клеток [101,102]. И наоборот, уровни РНК ВГС не имеют прогностичес
кого значения, но являются важной детерминантой вероятности дости
жения терапевтического ответа [103].
Влияние ВИЧ на печень. Исследования, в которых использовали метод
гибридизации in situ и амплификационную ПЦР нуклеиновых кислот,
выделенных из популяций полученных методом сортировки акти
вированных флуоресценцией (FACS) очищенных клеток, показали, что
ВИЧ 1 заражает не только Т клетки CD4+ периферической крови, но и
такие специализированные внутрипеченочные иммунные клетки, как
купфферовские клетки, внутрипеченочные мононуклеары и гепатоциты
[104, 105]. Купфферовские клетки оказываются инфицированными
ВИЧ 1 только в том случае, если моноциты периферической крови тоже
инфицированы [106]. При ВИЧ инфекции печень чувствительна к ассо
циированным со СПИДом оппортунистическим инфекциям, поэтому
возможно развитие разнообразных вторичных поражений, таких как ци
томегаловирусная инфекция, криптоспоридиоз, диссеминированная ин
фекция, вызванная MAC, а также саркома Капоши и лимфома.
Подход к скринингу и диагностике ВГС инфекции у
ВИЧ инфицированных

ВГС инфекция как оппортунистическая инфекция у ВИЧ инфицированных
Недавно Служба здравоохранения США (U.S. Public Health Service,
USPHS) и Американское общество инфекционных болезней (Infectious
Diseases Society of America, IDSA) признали, что лечение ВГС инфекции
необходимо рассматривать как важную часть тактики ведения ВИЧ ин
фицированных пациентов, поскольку у пациентов с коинфекцией суще
ствует большая вероятность перехода острой ВГС инфекции в хроничес

42
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



кую и развития печеночной недостаточности [73,107,108]. При тяжелой
степени иммуносупрессии, ассоциированной с ВИЧ, каждый эпизод па
дения числа Т клеток CD4+ до 100 на мкл повышает риск декомпенсации
функции печени [73]. Хотя ВГС может вызывать заболевание и у пациен
тов с нормальной иммунной системой, у ВИЧ инфицированных лиц оно
встречается чаще и быстрее прогрессирует, что позволяет рассматривать
ВГС инфекцию как оппортунистическую по отношению к ВИЧ инфек
ции [109].
Скрининг и диагностика
Из тех, кто не инфицирован ВИЧ, к группам наиболее высокого рис
ка инфицирования ВГС принадлежат люди, перенесшие переливания
крови до 1992 года; больные гемофилией, которым фактор переливали до
1987 года; пациенты, находящиеся на постоянном гемодиализе; бывшие
и настоящие ПИН или нюхающие кокаин; лица, имеющие нескольких
половых партнеров; и лица, находящиеся в тесных супружеских или бы
товых контактах с инфицированными ВГС. Пациентов, принадлежащих
к этим группам, необходимо рассматривать как лиц, у которых существу
ет повышенный риск заражения ВГС инфекцией; все они должны быть
обследованы на ВГС. В качестве первого скринингового теста для опреде
ления антител к ВГС нужно использовать иммуноферментный анализ
(ИФА). Для подтверждения результатов, полученных в ИФА, использует
ся рекомбинантный иммуноблоттинг (РИБА). При использовании ИФА
третьего поколения (ИФА 3), обладающего высокой чувствительностью
и специфичностью у лиц с сохраненным иммунитетом, может отпадать
надобность в использовании подтверждающего тест РИБА. У всех лиц с
положительными результатами ИФА и РИБА необходимо подтверждение
хронической инфекции путем определения РНК ВГС [110]. В связи с ро
стом распространенности коинфекции ВИЧ и ВГС USPHS и IDSA выпу
стили руководства, содержащие рекомендации относительно проведения
скрининга на ВГС всех ВИЧ инфицированных лиц с использованием
ИФА (таблица 2) [107]. Все пациенты, которым требуется тестирование на
инфекции, передаваемые половым путем, или принадлежащие к группе
высокого риска таких заболеваний, должны быть обследованы на ВИЧ.
Скрининг на антитела к ВГС может недооценивать реальное число ин
фицированных ВГС лиц и, естественно, не может использоваться для
скрининга на перенесенную инфекцию ВГС, поскольку со временем ти
тры снижаются и могут не определяться. В одной из работ исследование
специфических ответов антител на ВГС в когорте пациентов, инфициро
ванных 20 лет назад, обнаружено, что у 42% пациентов, у которых ВГС
инфекция разрешилась, антитела к этому вирусу в ИФА не выявлялись.
Однако наблюдалась персистенция ответа специфических к ВГС Т кле
ток CD4+ и CD8+ [111]. При острой ВГС инфекции серологические тес
ты на антитела к ВГС также могут быть отрицательными и сопровождать
ся выраженной иммуносупрессией, хотя, согласно одному исследованию,
ВИЧ инфекция не изменяет чувствительность определения антител к


43
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



ВГС с помощью ИФА [112]. Необходимо дальнейшее изучение чувстви
тельности методов исследования ВГС специфического КОИО для ис
пользования их в качестве скрининговых методов в некоторых ситуациях,
например, при острой ВГС инфекции, тяжелой иммуносупрессии или
отрицательных результатах серологических тестов при серьезном
подозрении на ВГС инфекцию.
Гистологическая оценка заболевания
Всем пациентам, у которых обнаружены антитела к ВГС или РНК
ВГС, должна быть проведена биопсия печени для оценки некро
воспалительных изменений и стадии фиброза. Важность биопсии печени
для определения исходной гистологической картины была недавно под
тверждена Согласительной конференцией национальных институтов
США по ВГС (U.S. National Institutes of Health Consensus Conference on
HCV) [110]. Такая система оценки, как система METAVIR, может исполь
зоваться для определения гистологии печени в соответствии со степенью
некро воспалительных изменений и стадии фиброза. Образцы оценива
ются по степени активности процесса (наличие и выраженность частич
ного некроза, лобулярного некроза и портального воспаления) по 4 бал
льной системе. Стадия фиброза оценивается по 4 балльной системе на
основании обнаружения портального фиброза (с наличием или без нали
чия септ) и цирроза [113,114] .
Лечебная тактика при коинфекции ВИЧ и ВГС

Неспецифические антивирусные препараты
ПЕГ ИНФ ? и РБВ. Целью лечения ВГС инфекции является эради
кация вируса или замедление прогрессирования фиброза в тех случаях,
когда эрадикация вируса невозможна. В отличие от ВИЧ, который инте
грируется в геном хозяина, у ВГС ядерная фаза отсутствует. Отсутствие
ядерной фазы позволило предположить, что эрадикация возможна, и
длительное последующее наблюдение подтвердило эту гипотезу [115] .
Комбинированная терапия ПЕГ ИНФ ? и РБВ является стандартной
тактикой при персистирующей ВГС инфекции. Считается, что ИНФ ? и
РБВ обладают как противовирусным, так и иммуномодулирующим дей
ствием. Исследования кинетики РНК ВГС в ответ на ИНФ ? пролонги
рованного действия и РБВ выявили противовирусную активность этих
препаратов, хотя ясного представления об их иммуномодулирующем дей
ствии пока нет. Несмотря на создание ПЕГ ИНФ ?, устойчивый вирусо
логический ответ (УВО) достигается только в 54–56% случаев при моно
инфекции ВГС [116, 117]. УВО определяется как отсутствие РНК ВГС в
периферической крови через шесть месяцев после окончания лечения.
Недавно проведенные исследования показали, что лечение ВГС инфек
ции в острой фазе ИНФ ? успешно предупреждает переход в хроничес
кую стадию у 98% участников, вероятно, за счет противовирусного дей
ствия ИНФ, подавляющего репликацию ВГС [118].

44
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



Доступная на сегодняшний день терапия хронической ВГС инфекции
показана тем пациентам, у которых наблюдаются устойчивые отклонения
в уровне АЛТ (на протяжении больше шести месяцев), результаты иссле
дования на РНК ВГС положительные, а при биопсии печени обнаружи
ваются либо портальный, либо перегородочный фиброз и хотя бы уме
ренно выраженные воспаление и некроз. Лечение пациентов со слабо вы
раженными гистологическими проявлениями заболевания или с компен
сированным циррозом, или если они моложе 18 или старше 60 лет, долж
но рассматриваться индивидуально или в контексте клинических испыта
ний. Пациентам с декомпенсированным циррозом лечение ИНФ ? не
назначается, но они должны считаться кандидатами на трансплантацию
печени [110]. Дополнительные клинические испытания и последующее
наблюдение будут особенно важными, необходимо определить, примени
мы ли эти лабораторные или гистологические показатели для начала ле
чения ВГС инфекции у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС и являют
ся ли пациенты с коинфекцией кандидатами для более раннего начала ле
чения ВГС или ВИЧ инфекции.
Испытания ПЕГ ИНФ ? и РБВ у пациентов с коинфекцией. На основа
нии опубликованных к настоящему времени данных, полученных в не
скольких испытаниях, частота достижения УВО у пациентов, коинфици
рованных ВИЧ и ВГС, может быть ниже, чем у пациентов с моноинфек
цией ВГС (таблица 3) [119–130]. Промежуточный анализ данных испыта
ния A5071, в котором сравнивали эффективность ПЕГ ИНФ ? и РБВ со
стандартным ИНФ ? и РБВ у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ
и ВГС, выявил, что только у 44% участников из группы получавших ПЕГ
ИНФ ? уровни РНК ВГС были ниже определяемого уровня через 24 не
дели лечения [130]. В другом сравнительном исследовании ПЕГ ИНФ ?
с РБВ и стандартного ИНФ ? с РБВ у коинфицированных ВИЧ и ВГС
пациентов конечный ответ на лечение (КОЛ), определяемый как отсут
ствие РНК ВГС к концу терапевтического периода, выявлен у 38% паци
ентов через 48 недель [129].
Результаты кинетических исследований подтвердили, что, учитывая
более высокие уровни РНК ВГС, а также сниженную скорость ответа на
лечение у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, им могут понадобиться
более высокие дозировки и более продолжительное лечение ПЕГ ИНФ ?
и РБВ. Для подтверждения этих предположений будут необходимы прос
пективные исследования. Вероятно, что повышенные дозы ИНФ ?
также могут понадобиться для очищения от вируса, как это показано на
примере пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которым для
клиренса потребовалось назначение более высоких доз и более про
должительных курсов лечения [131–134]. Однако повышение частоты
токсических проявлений может ограничить применение такого лечения.
Данные подтверждают, что у некоторых пациентов с коинфекцией
ВИЧ и ВГС может наблюдаться поздний вирусологический ответ на лече
ние ИНФ ? и РБВ по сравнению с моноинфицированными ВГС пациен
тами [84]. Согласно представленным недавно промежуточным результа


45
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



там испытаний по оценке кинетики ВГС у коинфицированных пациен
тов, получавших лечение ПЕГ ИНФ ? и РБВ, у трех из 21 участника на
блюдался поздний вирусологический ответ. У этих пациентов уровень
РНК ВГС снизился приблизительно на один log10 от исходного момента
определения и 12 неделями и не опускался ниже определяемого уровня
после 24 недель. Для выяснения, будет ли у этих пациентов развиваться
УВО, потребуются дополнительные наблюдения, поскольку эти пациен
ты еще продолжают получать лечение [84].
Побочные эффекты ИНФ ? и РБВ. Важным побочным эффектом те
рапии ИНФ ? является подавление функции костного мозга, в результа
те которого может уменьшаться число Т клеток CD4+ и повышаться риск
развития оппортунистических инфекций. Следовательно, уровень Т кле
ток CD4+ меньше 100 клеток на мкл является относительным противопо
казанием к назначению терапии ИНФ?? [135]. В этом случае сначала не
обходимо провести лечение ВИЧ инфекции для повышения числа Т
клеток CD4+ с тем, чтобы можно было без опасений назначать лечение
ИНФ ? [136]. У пациентов с более высокими уровнями Т клеток CD4+
вопрос о том, какую инфекцию лечить первой, остается открытым и бу
дет предметом изучения в крупном многоцентровом исследовании.
Наиболее распространенными побочными эффектами ИНФ ? явля
ются гриппоподобные симптомы, которые наблюдаются в 40–85% случа
ев. К другим побочным эффектам относятся: тромбоцитопения, тошнота,
рвота, анорексия, депрессия с возможными суицидными мыслями, нару
шение функции щитовидной железы, боль в животе, артралгии, псориаз,
алопеция, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, легоч
ные инфильтраты и кровоизлияния в сетчатку [137]. Наиболее значимые
побочные эффекты РБВ – гемолитическая анемия и пороки развития.
Необходимо особо настаивать на воздержании от половых контактов или
использовании надежных методов контрацепции во время терапии и в те
чение 4 и 7 месяцев после ее окончания у женщин и мужчин соответ
ственно [137]. Следует оценивать возможность беременности у всех жен
щин детородного возраста во время каждого посещения клиники. При
анемии и нейтропении, которые могут наблюдаться во время лечения
ИНФ ? и РБВ, можно использовать подкожные инъекции эритро
поэтина альфа или гранулоцит колониестимулирующего фактора [138].
Специфические в отношении ВГС антивирусные агенты
Недавно появились специфические в отношении ВГС агенты, кото
рые в отличие от таких неспецифических антивирусных препаратов, как
ИНФ ? и РБВ, воздействуют на специфические области генома ВГС.
Продолжаются исследования применения ингибитора серинпротеазы
ВГС (BILN 2061) для лечения пациентов с хронической ВГС инфекцией,
вызванной генотипом 1, сопровождающейся как минимально, так и зна
чительно выраженным фиброзом печени [139, 140]. Результаты, получен
ные на ранних этапах испытаний фазы 1, показали, что при применении
BILN 2061 наблюдалось снижение уровня РНК ВГС на 1–3 log10 у паци


46
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



ентов, получавших лечение в двухдневном исследовании. К другим аген
там, которые сейчас проходят испытания фазы 1–2, относятся ингибито
ры полимеразы ВГС, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов
ВГС, рекомбинантные человеческие белки слияния альбумин ИНФ и че
ловеческие моноклональные антитела к белку Е2 оболочки ВГС
[141–143]. Эти агенты могут стать важной альтернативой при лечении па
циентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, поскольку могут обладать улучшен
ной переносимостью и использоваться у пациентов с более низкими
уровнями Т клеток CD4+, хотя, по всей вероятности, они будут исполь
зоваться в комбинации с неспецифическим лечением. В любом случае
применение этих агентов у пациентов, инфицированных одновременно
ВИЧ и ВГС, нуждается в исследовании для определения их эффективно
сти и потенциальных взаимоотношений с ВИЧ специфическими препа
ратами.
Терапия антиретровирусными препаратами
В настоящее время для АРТ ВИЧ инфекции используются многочис
ленные комбинации различных агентов. На сегодняшний день существу
ют несколько классов лекарственных препаратов для АРТ: потенциаль
ные ингибиторы вирусной протеазы, ингибиторы слияния, нуклеозид
ные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Поскольку
при использовании этих имеющихся на сегодняшний день препаратов
эрадикации ВИЧ не происходит, целью АРТ является подавление репли
кации ВИЧ, позволяющей добиться создания и поддержания у пациентов
эффективного иммунного ответа в отношении большинства потенциаль
но патогенных микроорганизмов. Рекомендуется начинать лечение
симптоматической и бессимптомной ВИЧ инфекции при уровне Т кле
ток CD4+ ниже 200 на мкл. У пациентов с бессимптомной ВИЧ инфек
цией и числе Т клеток CD4+ больше 200 на мкл решение о начале лече
ния принимается индивидуально в зависимости от скорости снижения
уровня Т клеток CD4+, уровня РНК ВИЧ и индивидуального риска ток
сичности [144, 145]. Хотя показано, что АРТ эффективно снижает уровни
РНК ВИЧ и повышает содержание Т клеток CD4+, это не оказывает пря
мого влияния на снижение РНК ВГС или уровней АЛТ у пациентов со
смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС [146]. Необходимы дальнейшие
исследования, чтобы сделать заключение о влиянии ВГС на естественное
течение ВИЧ инфекции и ответ на АРТ.
Риск гепатотоксичности
АРТ может оказывать побочное действие на функцию и гистологию
печени. В работах по оценке АРТ применение ненуклеозидных ингибито
ров обратной транскриптазы, например невирапина, ассоциировалось с
повышением уровня сывороточных аминотрансфераз, а также тяжелой
или смертельной гепатотоксичностью [147, 148]. Ингибиторы протеазы
рассматривались как причина гепатотоксичности, особенно при исполь
зовании схемы с двумя ингибиторами протеазы; однако риск гепатоток


47
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



сичности может не отличаться от такового при использовании других
препаратов для АРТ [17–19].
Разработка вакцины
Несмотря на то что активные исследования ведутся уже несколько лет,
перспектива создания вакцин для профилактики ВИЧ и ВГС инфекции
остается иллюзорной. Хотя разработано несколько кандидатов в вакцины
против ВИЧ, исследование их безопасности ограничивается небольшим
числом клинических испытаний. Кандидатов в вакцины против ВГС еще
меньше. Исследования в этой области продолжаются; возможно,
разработка таких систем, как системы репликонов ВГС, даст воз
можность использовать новые подходы для новых терапевтических
вмешательств [149].
Выводы
ВГС инфекция у ВИЧ инфицированных пациентов становится важ
ным сопутствующим заболеванием. Это приводит к более быстрому и бо
лее тяжелому течению обусловленного ВГС заболевания печени. По срав
нению с пациентами, инфицированными только ВГС, у пациентов с ко
инфекцией определяются более высокие уровни РНК ВГС (что повыша
ет риск парентеральной и вертикальной передачи этого вируса), ускорен
ное развитие фиброза, более высокая степень некротических и воспали
тельных изменений при гистологическом исследовании, замедление от
вета на лечение, повышение частоты цирроза, декомпенсации функции
печени и печеночной недостаточности, а также повышенный уровень
смертности. Смешанная инфекция ВИЧ и ВГС может оказывать синер
гический эффект на прогрессирование обусловленного ВГС заболевания
печени. Факторы, оказывающие влияние на изменение естественного те
чения ВГС инфекции при коинфекции с ВИЧ, нуждаются в объяснении.
Основываясь на этих наблюдениях, коинфекцию ВИЧ и ВГС необхо
димо рассматривать как другое особое заболевание, отличающееся от мо
ноинфекции как ВИЧ, так и ВГС. Коинфекция проявляет себя по друго
му и требует других подходов к скринингу, диагностике и тактике ведения
больных. ВГС инфекцию можно рассматривать как оппортунистическую
инфекцию, наблюдающуюся у ВИЧ инфицированных, поэтому всем па
циентам с ВИЧ инфекцией необходимо проводить скрининг на ВГС. Ле
чить пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС сложнее, чем пациентов с мо
ноинфекцией ВГС, поскольку такие факторы, как подавление функции
костного мозга при лечении ВГС инфекции, потенциальная гепатоток
сичность АРТ и поздние стадии ВИЧ инфекции/СПИДа могут являться
противопоказаниями к назначению ИНФ ?. Лечение ВГС инфекции у
пациентов со смешанной инфекцией должно назначаться на более ран
них стадиях как ВИЧ , так и ВГС инфекции; однако реальные послед
ствия лечения обеих инфекций у коинфицированных пациентов еще




48
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



предстоит определить, и эта проблема будет исследоваться в будущем.
Кроме того, для достижения максимальной терапевтической эффектив
ности у пациентов со смешанной инфекцией могут понадобиться более
высокие дозировки и большая продолжительность лечения. Специфиче
ские в отношении ВГС препараты могут усиливать эффект при умень
шенном риске по сравнению со стандартной терапией ИНФ ? и РБВ.
Необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее под
ходящих терапевтических вмешательств и продолжительности лечения,
которые необходимы пациентам со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС.
Таблицы
Таблица 1
Внепеченочные проявления ВГС инфекции




49
50
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



Таблица 2
Современные рекомендации по скринингу и лечению ВГС инфекции у
ВИЧ инфицированных пациентов




51
Таблица 3




52
Современные данные об эффективности ИНФ и РБВ у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями




53
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



Библиография
1. Alter MJ, Kruszon Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepati
tis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med
1999;351:556 562
2. Centers for Disease Control and Prevention, Office of Communication.
Facts about hepatitis C [on line]. Available: www.cdc.gov/od/oc/media/fact/hepc
qa.htm; October 1998; accessed November 29, 2002
3. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDS update: a glance
at the HIV epidemic [on line]. Available: www.cdc.gov/hiv/pubs/facts.htm;
accessed November 29, 2002
4. Sulkowski MS, Mast EE, Seeff LB, Thomas DL. Hepatitis C virus infec
tion as an opportunistic disease in persons infected with human immunodefi
ciency virus. Clin Infect Dis 2000;30:S77 84
5. Staples CT, Rimland D, Dudas D. Hepatitis C in the HIV (human immun
odeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study
(HAVACS): the effect of co infection on survival. Clin Infect Dis 1999;29: 150 154
6. Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and
mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infec
tion. N Engl J Med 1998;338: 853 860
7. Bica I, McGovern B, Dhar R, et al. Increasing mortality due to end stage
liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin
Infect Dis 2001;32:492 497
8. Eyster ME, Fried MW, Di Bisceglie AM, Goedert JJ. Increasing hepatitis
C virus RNA levels in hemophiliacs: relationship to human immunodeficiency
virus infection and liver disease. Multicenter Hemophilia Cohort Study. Blood
1994;84:1020 1023
9. Serfaty L, Costagliola D, Wendum D, et al. Impact of early untreated HIV
infection on chronic hepatitis C in intravenous drug users: a case control study.
AIDS 2001;15:2011 2016
10. Puoti M, Bonacini M, Spinetti A, et al. Liver fibrosis progression is relat
ed to CD4 cell depletion in patients co infected with hepatitis C virus and
human immunodeficiency virus. J Infect Dis 2001;183:134 137
11. Pol S, Fontaine H, Carnot F, et al. Predictive factors for development of
cirrhosis in parenterally acquired chronic hepatitis C: a comparison between
immunocompetent and immunocompromised patients. J Hepatol 1998;29:12 19
12. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in
human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co infected patients.
Hepatology 1999;30:1054 1058
13. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, sur
vival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV 1
and hepatitis C virus co infection. Lancet 2000;356:1800 1805




54
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



14. De Luca A, Bugarini R, Lepri AC, et al. Coinfection with hepatitis virus
es and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naive HIV infect
ed subjects. Arch Intern Med 2002;162:2125 2132
15. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL.
Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA 2002;288:199 206
16. Rossi SJ, Volberding PA, Wright TL. Does hepatitis C virus infection
increase the risk of HIV disease progression? JAMA 2002;288:241 243
17. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity
associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodefi
ciency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;283:74 80
18. Cooper CL, Parbhakar MA, Angel JB. Hepatotoxicity associated with
antiretroviral therapy containing dual versus single protease inhibitors in indi
viduals coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus.
Clin Infect Dis 2002;34:1259 1263
19. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibro
sis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co infected
patients: impact of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001;34:283 287
20. Memon MI, Memon MA. Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral
Hepat 2002;9:84 100
21. World Health Organization. Hepatitis C. Fact Sheet No. 164 [on line].
Revised October 2000. Available: www.who.int/inf fs/en/fact164.html; accessed
November 25, 2002
22. Freeman AJ, Marinos G, Ffrench RA, Lloyd AR. Immunopathogenesis
of hepatitis C virus infection. Immunol Cell Biol 2001;79:515 536
23. Zein NN, Rakela J, Krawitt EL, et al. Hepatitis C virus genotypes in the
United States: epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy.
Ann Intern Med 1996; 125:634 639
24. Bruno S, Silini E, Crosignani A, et al. Hepatitis C virus genotypes and
risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Hepatology
1997;25:754 758
25. Nousbaum J, Pol S, Nalpas B, et al. Hepatitis C virus type 1b (II) infec
tion in France and Italy. Ann Intern Med 1995; 122:161 168
26. Zein NN, Poterucha JJ, Gross JB, et al. Increased risk of hepatocellular
carcinoma in patients infected with hepatitis C genotype 1b. Am J Gastroenterol
1996;91:2560 2562
27. Serfaty L, Chazouilleres O, Poujol Robert A, et al. Risk factors for cir
rhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: results of a case con
trol study. Hepatology 1997; 26:776 779
28. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progres
sion in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825 832
29. Rubbia Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic
hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3.
Histopathology 2001;39:119 124

55
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



30. Westin J, Nordlinder H, Lagging M, Norkrans G, Wejstal R. Steatosis
accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infect
ed patients. J Hepatol 2002;37:837 842
31. World Health Organization. Report on the global HIV/AIDS epidemic
2002 [on line]. Available: www.who.int/hiv/pub/ epidemiology/pubepidem
ic2002/en/; accessed November 29, 2002
32. Quinones Mateu ME, Gao Y, Ball SC, et al. In vitro intersubtype recom
binants of human immunodeficiency virus type 1: comparison to recent and cir
culating in vivo recombinant forms. J Virol 2002;76:9600 9613
33. Reeves JD, Doms RW. Human immunodeficiency virus type 2. J Gen
Virol 2002;83:1253 1265
34. Miller CL, Johnston C, Spittal PM, et al. Opportunities for prevention:
hepatitis C prevalence and incidence in a cohort of young injection drug users.
Hepatology 2002;36:737 742
35. Centers for Disease Control, National Center for Infectious Diseases.
Viral hepatitis C fact sheet [on line]. Available: www.cdc.gov/ncidod/dis
eases/hepatitis/c/fact.htm; accessed on November 29, 2002
36. Rockstroh JK, Spengler U, Sudhop T, et al. Immunosuppression may
lead to progression of hepatitis C virus associated liver disease in hemophiliacs
co infected with HIV. Am J Gastroenterol 1996;91:2563 2568
37. Pol S, Vallet Pichard A, Fontaine H, Lebray P. HCV infection and
hemodialysis. Semin Nephrol 2002;22:331 339
38. Hisada M, O’Brien TR, Rosenberg PS, Goedert JJ. Virus load and risk of
heterosexual transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C
virus by men with hemophilia. J Infect Dis 2000;181:1475 1478
39. Eyster MC, Alter HJ, Aledort LM, et al. Heterosexual co transmission of
hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Ann Intern Med
1991;115:764 768
40. Soto B, Rodrigo L, Garcia Bengoechea M, et al. Heterosexual transmis
sion of hepatitis C virus and the possible role of coexistent human immunodefi
ciency infection in the index case: A Multicentre Study of 423 Pairings. J Intern
Med 1994;236:515 519
41. Yeung LTF, King SM, Roberts EA. Mother to infant transmission of
hepatitis C virus. Hepatology 2001;34:223 229
42. Thomas DL, Villano SA, Riester KA, et al. Perinatal transmission of
hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1 infected mothers.
J Infect Dis 1998;177:1480 1488
43. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexu
al transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med
2000;342:921 929
44. Patchen L, Khoshnood K. Risk of perinatal transmission with treatment
combinations of intrapartum and newborn zidovudine monotherapy. AIDS Read
2001;11:269 277


56
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



45. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single
dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother to infant
transmission of HIV 1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial.
Lancet 1999;354:795 802
46. Hiratsuka M, Minakami H, Koshizuka S, Sato I. Administration of inter
feron a during pregnancy: effect on fetus. J Perinat Med 2000;28:372 376
47. Koretz RL, Brezina M, Polito AJ, et al. Non A, non B posttransfusion
hepatitis: comparing C and non C hepatitis. Hepatology 1993;17:361 365
48. Thimme R, Oldach D, Chang K, et al. determinants of viral clearance
and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med
2001;194:1395 1406
49. Schacker T, Collier AC, Hughes J, Shea T, Corey L. Clinical and epi
demiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 1996;125:257 264
50. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, et al. Long term mortality and morbidi
ty of transfusion associated non A, non B and type C hepatitis: A National Heart,
Lung, and Blood Institute Collaborative Study. Hepatology 2001;33:455 463
51. Kenny Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from con
taminated anti D immune globulin. N Engl J Med 1999;340:1228 1233
52. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Oesen U. Low frequency of cir
rhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany: a 20
year multicenter study. Hepatology 2000;32:91 96
53. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for pre
vention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV related
chronic liver disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47:1 39
54. Mehta S, Levey JM, Bonkovsky HL. Extrahepatic manifestations of
infection with hepatitis C virus. Clin Liver Dis 2001;5:979 1008
55. Pugh RNH, Murray Lyon IM, Dawson JL, Peitroni MC, Williams R.
Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg
1973;60:646 648
56. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, et al. A model to predict poor
survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts.
Hepatology 2000;31:864 871
57. Brown RS, Kumar KS, Russo MW, et al. Model for end stage liver dis
ease and Child Turcotte Pugh score as predictors of pretransplantation disease
severity, posttransplantation outcome, and resource utilization in United
Network for Organ Sharing Status 2A Patients. Liver Transplant 2002;8:278 284
58. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict sur
vival in patients with end stage liver disease. Hepatology 2001;33:464 470
59. Pagliaro L. MELD: the end of Child Pugh classification? J Hepatol
2002;36:141 142
60. Kato Y, Nakata K, Omagari K, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in
patients with cirrhosis in Japan. Analysis of infectious hepatitis viruses. Cancer
1994;74:2234 2238

57
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



61. Di Bisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology
1997;26:34S 38S
62. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces
the risk for hepatocelluar carcinoma: national surveillance program of cirrhotic
and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern Med
1999; 131:174 181
63. El Serag HB. Hepatocellular carcinoma: an epidemiologic view. J Clin
Gastroenterol 2002;35:S72 S78
64. Ishikawa T, Ichida T, Yamagiwa S, et al. High viral loads, serum alanine
aminotransferase and gender are predictive factors for the development of hepa
tocellular carcinoma from viral compensated liver cirrhosis. J Gastroenterol
Hepatol 2001;16:1274 1281
65. Roudot Thoraval F, Bastie A, Pawlotsky J, Dhumeaux D.
Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus related liver
disease: a French survey of 6,664 patients. Hepatology 1997;26:485 490
66. Bruno R, Sacchi P, Filice C, Puoti M, Filice G. Hepatocellular carcino
ma in HIV infected patients with chronic hepatitis: an emerging issue. J Acquir
Immune Defic Syndr 2002; 30:535 536
67. Izumi N, Asahina Y, Noguchi O, et al. Risk factors for distant recurrence
of hepatocellular caricinoma in the liver after complete coagulation by
microwave or radiofrequency ablation. Cancer 2001;91:949 956
68. Hanazaki K, Wakabayashi M, Sodeyama H, et al. Surgical outcome in
cirrhotic patients with hepatitis C related hepatocellular carcinoma.
Hepatogastroenterology 2000;47:204 210
69. Weber J. The pathogenesis of HIV 1 infection. Br Med Bull 2001;58:61 72
70. Phair J, Munoz A, Detels R, et al. The risk of Pneumocystis carinii pneu
monia among men with human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med
1990;322:161 165
71. Sepkowitz KA. Opportunistic infections in patients with and patients with
out acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2002;34:1098 1107
72. Moylett EH, Shearer WT. HIV: clinical manifestations. J Allergy Clin
Immunol 2002;110:3 16
73. Telfer P, Sabin C, Devereux H, et al. The progression of HCV associated
liver disease in a cohort of haemophilic patients. Br J Haematol 1994;87:555 561
74. Thimme R, Bukh J, Spangenberg HC, et al. Viral and immunological
determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc Natl
Acad Sci USA 2002;99: 15661 15668
75. Ramratnam B, Bonhoeffer S, Binley J, et al. Rapid production and clear
ance of HIV 1 and hepatitis C virus assessed by large volume plasma apheresis.
Lancet 1999;354:1782 1785
76. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Hepatitis C viral dynamics in
vivo and the antiviral efficacy of interferon a therapy. Science 1998;282:103 107



58
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



77. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Differences in viral dynamics
between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus. J Infect Dis 2000;182:28 35
78. Little SJ, McLean AR, Spina CA, Richman DD, Havlir DV. Viral
dynamics of acute HIV 1 infection. J Exp Med 1999;190:841 850
79. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma viri
ons and CD4 lymphocytes in HIV 1 infection. Nature 1995;373:123 126
80. Appay V, Papagno L, Spina C, et al. Dynamics of T cell responses in HIV
infection. J Immunol 2002;168:3660 3666
81. Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, et al. Viral dynamics in human immun
odeficiency virus type 1 infection. Nature 1995; 373:117 122
82. Torriani FJ, Ribeiro RM, Gilbert TL, et al. Early HCV viral dynamics in
HIV/HCV infected patients on HCV treatment. Presented at the Ninth
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24 28,
2002; Seattle, WA. Abstract 121
83. Sherman KE, Horn P, Rouster S, et al. HCV RNA kinetic response to
PEG interferon and ribavirin in HIV co infected patients. Presented at the
Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24,
2002; Seattle, WA. Abstract 122
84. Talal AH, Shata MT, Flynn SM, et al. HCV dynamics in HIV/HCV co
infected patients treated with pegylated interferon and ribavirin. Presented at the
53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002; Boston, MA. Abstract 154
85. Talal AH, Flynn SM, Dorante G, et al. Hepatitis C virus dynamics
HIV/HCV co infection in response to daily, high dose interferon a 2a.
Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9 13, 2001;
Dallas, TX. Abstract 1529
86. Mehal WZ, Azzaroli F, Crispe IN. Immunology of the healthy liver: old
questions and new insights. Gastroenterology 2001;120:250 260
87. Bertolino P, Trescol Biemont MC, Rabourdin Combe C. Hepatocytes
induce functional activation of naive CD8+ T lymphocytes but fail to promote
survival. Eur J Immunol 1998;28:221 236
88. Maher JJ. Interactions between hepatic stellate cells and the immune sys
tem. Semin Liver Dis 2001;21:417 426
89. Nuovo GJ, Holly A, Wakely P, Frankel W. Correlation of histology, viral
load, and in situ viral detection in hepatic biopsies from patients with liver trans
plants secondary to hepatitis C infection. Hum Pathol 2002;33:277 284
90. Garson JA, Tuke PW, Makris M, et al. Demonstration of viraemia pat
terns in haemophiliacs treated with hepatitis C virus contaminated factor VIII
concentrates. Lancet 1990; 336:1022 1025
91. Tremolada F, Casarin C, Tagger A, et al. Antibody to hepatitis C virus in
post transfusion hepatitis. Ann Intern Med 1991;114:277 281
92. Cramp ME, Rossol S, Chokshi S, et al. Hepatitis C virus specific T cell
reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2000;118:346 355

59
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



93. Gruner NH, Gerlach TJ, Jung M, et al. Association of hepatitis C virus
specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. J Infect Dis
2000;181:1528 1536
94. Brown PMJ, Neuman MG. Immunopathogenesis of hepatitis C viral
infection: TH1/TH2 responses and the role of cytokines. Clin Biochem
2001;34:167 171
95. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lym
phocytes. Nature 1999;383:787 793
96. Iredale JP. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury.
Semin Liver Dis 2001;21:427 435
97. Canchis PW, Davila J, Fiel MI, et al. Characterization of intrahepatic
lymphocytes and hepatocytes in HIV/HCV coinfected and HCV mono infect
ed individuals. Presented at the Ninth International Meeting on Hepatitis C
Virus and Related Viruses. July 7 11, 2002; San Diego, CA
98. Dragic T. An overview of the determinants of CCR5 and CXCR4 co
receptor function. J Gen Virol 2001;82:1807 1814
99. Clark SJ, Saag MS, Decker WD, et al. High titers of cytopathic virus in
plasma of patients with symptomatic primary HIV 1 infection. N Engl J Med
1991;324:954 960
100. Mellors JW, Rinaldo CR, Gupta P, et al. Prognosis in HIV 1 infection
predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272:1167 1170
101. Mohri H, Perelson AS, Tung K, et al. Increased turnover of T lympho
cytes in HIV 1 infection and its reduction by antiretroviral therapy. J Exp Med
2001;194:1277 1287
102. Badley AD, Pilon AA, Landay A, Lynch DH. Mechanisms of HIV
associated lymphocyte apoptosis. Blood 2000;96:2 951 2964
103. McHutchison JG, Shad JA, Gordon SC, et al. Predicting response to
initial therapy with interferon plus ribavirin in chronic hepatitis C using serum
HCV RNA results during therapy. J Viral Hepat 2001;8:414 420
104. Housset C, Lamas E, Courgnaud V, et al. Presence of HIV 1 in human
parenchymal and non parenchymal liver cells in vivo. J Hepatol 1993;19:252 258
105. Cao YZ, Dieterich D, Thomas PA, et al. Identification and quantitation
of HIV 1 in the liver of patients with AIDS. AIDS 1992;6:65 70
106. Hufert FT, Schmitz J, Schreiber M, et al. Human Kupffer cells infect
ed with HIV 1 in vivo. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6:772 777
107. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK. Guidelines for preventing oppor
tunistic infections among HIV infected persons. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
2002;51:1 46
108. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, et al. The natural history of
hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA
2000;284:450 456




60
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



109. Talal AH. Hepatitis C virus in people with HIV infection. Lancet
2002;360:2088 2089
110. National Institutes of Health Consensus Development Conference
Statement. Management of hepatitis C: 2002 [on line]. June 10 12, 2002,
revisions September 12, 2002;19:1. Available:
consensus.nih.gov/cons/116/091202116cdcstatement.htm; accessed November
29, 2002
111. Takaki A, Wiese M, Maertens G, et al. Cellular immune responses per
sist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single
source outbreak of hepatitis C. Nat Med 2000;6:578 582
112. Thio CL, Nolt KR, Astemborski J, et al. Screening for hepatitis C virus
in human immunodeficiency virus infected individuals. J Clin Microbiol
2000;38:575 577
113. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chron
ic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289 293
114. The METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interob
server variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis
C. Hepatology 1994;20:15 20
115. McHutchison JG, Davis GL, Esteban Mur R, et al. Durability of sus
tained virologic response in patients with chronic hepatitis C after treatment with
interferon a 2b alone or in combination with ribavirin. Presented at the 52nd
Annual Meeting of AASLD. November 9 13, 2001; Dallas, TX. Abstract 281
116. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa 2b
plus ribavirin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treat
ment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958 965
117. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Pegterferon Alfa 2a plus
ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975 982
118. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepati
tis C with interferon alfa 2b. N Engl J Med 2001;345:1452 1457
119. Bini EJ, Reid M, Mannix RA, Wu B. Safety and efficacy of interferon
alfa 2b and ribavirin combination therapy for the treatment of hepatitis C in
patients coinfected with HIV. Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD.
November 9 13, 2001; Dallas, TX. Abstract 653
120. Puoti M, Barbara Z, Paolo Q, et al. Human immune deficiency virus
(HIV) co infection impairs responsiveness to interferon (IFN) and ribavirin
(RBV) combination in patients with chronic hepatitis C: preliminary results of a
comparative study. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November
2 5, 2002; Boston, MA. Abstract 506
121. Zylberberg H, Benhamou Y, Lagneaux JL, et al. Safety and efficacy of
interferon ribavirin combination therapy in HCV HIV co infected subjects: an
early report. Gut 2000; 47:694 697




61
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



122. Nasti G, Di Gennaro G, Tavio M, et al. Chronic hepatitis C in HIV
infection: feasibility and sustained efficacy of therapy with interferon alpha 2b
and ribavirin. AIDS 2001;15: 1783 1787
123. Landau A, Batisse D, Piketty C, et al. Long term efficacy of combina
tion therapy with interferon a2b and ribavirin for severe chronic hepatitis C in
HIV infected patients. AIDS 2001;15:2149 2155
124. Sauleda S, Juarez A, Esteban JI, et al. Interferon and ribavirin combina
tion therapy for chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus infected
patients with congenital coagulation disorders. Hepatology 2001;34:1035 1040
125. Kostman JR, Smith JJ, Giffen CA, Frost KR. Interferon a 2b/ribavirin
combination therapy in HIV/HCV co infected persons: results of a multicenter
randomized, double blind, controlled trial (American Foundation for AIDS
Research Study). Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November
9 13, 2001; Dallas, TX. Abstract 634
126. Khalili M, Hoffman Terry M, Hassahein TI, et al. Safety and efficacy
of 40 kDa peginterferon alfa 2a (Pegasys) in the treatment of patients co infect
ed with HIV and HCV: preliminary results from a randomized, multicenter trial.
Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9 13, 2001;
Dallas, TX. Abstract 623
127. Hopkins S, Hennessy M, Lyons F, Mulachy F, Bergin C. Treatment of
chronic hepatitis c with pegylated interferon and ribavirin in HIV co infected
patients. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5,
2002; Boston, MA. Abstract 258
128. Myers RP, Benhamou Y, Bochet M, et al. Pegylated interferon alfa 2b
and ribavirin in HIV/HCV coinfected patients. Presented at the 53rd Annual
Meeting of AASLD. November 2 5, 2002; Boston, MA. Abstract 1649
129. Perronne C, Carrat F, Banisadr F, et al. ANRS HC02 RIBAVIC: a ran
domized controlled trial of pegylated interferon alfa 2b plus ribavirin vs. inter
feron alpha 2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in
HIV Co Infected Patients. Presented at the 42nd ICAAC. September 27 30,
2002; San Diego, CA. Abstract H 1083
130. Chung R, Anderson J, Alston B, et al. A randomized, controlled trial of
pegylated interferon alpha 2a with ribavirin vs. interferon alpha 2a with rib
avirin for the treatment of chronic HCV in HIV co infection. ACTG A5071.
Presented at the Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections. February 24, 2002; Seattle, WA. Abstract LB 15
131. Bekkering FC, Stalgis C, McHutchison JG, Brouwer JT, Perelson AS.
Estimation of early hepatitis C viral clearance in patients receiving daily inter
feron and ribavirin therapy using a mathematical model. Hepatology
2001;33:419 423
132. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose dependent acute
clearance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alfa. Hepatology
1997;26:226 231



62
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



133. Buti M, Sanchez Avila F, Lurie Y, et al. Viral kinetics in genotype 1
chronic hepatitis C patients during therapy with 2 different doses of peginterfer
on alfa 2b plus ribavirin. Hepatology 2002;35:930 936
134. Bekkering FC, Brouwer JT, Schalm SW, Elewaut A. Hepatitis C: viral
kinetics. Hepatology 1997;26:1691 1693
135. Pesce A, Taillan B, Rosenthal E, et al. Opportunistic infections and
CD4 lymphocytopenia with interferon treatment in HIV 1 infected patients.
Lancet 1993;341:1597
136. Talal AH. Opportunistic infections in HIV infected individuals: hepati
tis C virus. Lancet 2002;360:584 586
137. Fontaine H, Pol S. Side effects of interferon a in treating hepatitis C
virus infection. Transplant Proc 2001;33:2327 2329
138. Dieterich DT. Treatment of hepatitis C and anemia in human immun
odeficiency virus infected patients. J Infect Dis 2002; 185:S128 S137
139. Hinrichsen et al. First report on the antiviral efficacy of BILN 2061, a
novel oral HCV serine protease inhibitor, in patients with chronic hepatitis C
genotype 1. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5,
2002; Boston, MA. Abstract 866
140. Benhamou Y, Hinrichsen H, Sentjens R, et al. Safety, tolerability and
antiviral effect of BILN 2061, a novel HCV serine protease inhibitor, after oral
treatment over 2 days in patients with chronic hepatitis C, genotype 1, with
advanced liver fibrosis. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD.
November 2 5, 2002; Boston, MA. Abstract 563
141. Soler M, McHutchison JG, Kwoh J, et al. Treatment of chronic hepati
tis C with ISIS 14803, an antisense oligonucleotide inhibitor of HCV. Effect of
target region sequence on antiviral efficacy. Presented at the 53rd Annual
Meeting of AASLD. November 2 5, 2002; Boston, MA. Abstract 469
142. Davis GL, Balan V, Sulkowski MS, et al. A phase 1 study to evaluate the
pharmacokinetics, safety, and tolerability of escalating doses of a novel recombi
nant human albumin interferon fusion protein (albuferon) in subjects with
chronic hepatitis C. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD.
November 2 5, 2002; Boston, MA. Abstract 490
143. Eren R, Ilan E, Nussbaum O, et al. Development and clinical evalua
tion of human monoclonal antibodies for treating HCV infection. Presented at
the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002; Boston, MA.
Abstract 498
144. Yenni PG, Hammer SM, Carpenter CCJ, et al. Antiretroviral treatment
for adult HIV infection in 2002: updated recommendations of the International
AIDS Society — USA Panel. JAMA 2002;288:222 235
145. The Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection con
vened by the Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines




63
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал



for the use of antiretroviral agents in HIV infected adults and adolescents [on
line]. February 4, 2002. Available: aidsinfo.nih.gov/guidelines/defaultdbz.asp?id=50;
accessed December 7, 2002
146. Torre D, Tambini R, Cadario F, et al. Evolution of coinfection with
human immunodeficiency virus and hepatitis C virus in patients treated with
highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2001;33:1579 1585
147. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B, et al. Prevalence of adverse events
associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. Lancet
2001;358:1322 1327
148. Centers for Disease Control and Prevention. Serious adverse events
attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV expo
sures worldwide, 1997 2000. Morb Mortal Wkly Rep 2001;49:1153 1156
149. Randall G, Rice CM. Hepatitis C virus cell culture replication systems:
their potential use for the development of antiviral therapies. Curr Opin Infect Dis
2001;14:743 747
Благодарности
Мы благодарим Джефа Джонсона (Jeff Johnston), д ров Брюса
Шэкмана (Bruce Shackman), Маршалла Глесби (Marshall Glesby) и
М. Тарека Шата (M. Tarek Shata) за критическое прочтение этой статьи.
Адрес для получения копии статьи
Корреспонденцию и просьбу о получении копии статьи направлять по
адресу: Andrew H. Talal, M.D., M.P.H., Weill Medical College of Cornell
University, 525 E. 68th Street, Suite A 354, New York, NY 10021.
Электронный адрес: aht2002@med.cornell.edu.
Сокращения
ACTG, AIDS Clinical Trials Group – Группа клинических исследований
СПИДа;
АРВ – антиретровирусные;
ИМТ – индекс массы тела;
КОИО – клеточно опосредованный иммунный ответ;
ЧТП – Чайльд–Туркотт–Пью;
ВКМ – внеклеточный матрикс;
ИФА – иммуноферментный анализ;
КОЛ – конечный ответ на лечение;
ГЭ – геном эквивалент;
ВГС – вирус гепатита С;
ЗКП – звездчатые клетки печени;
ПИН – потребители инъекционных наркотиков;


64
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями



ИНФ интерферон;
МНО – международное нормализованное отношение;
IDSA, Infectious Diseases Society of America – Американское общество
инфекционных болезней;
ИТП – иммунная тромбоцитопеническая пурпура;
MAC, Mycobacterium avium комплекс;
МКСЗП – модель конечной стадии заболевания печени;
MHC – главный комплекс гистосовместимости;
NK – естественные киллеры;
NK T – Т клетки – естественные киллеры;
ПЦР – полимеразная цепная реакция;
ПЕГ ИНФ – пегилированный интерферон;
РБВ – рибавирин;
РИБА – рекомбинантный иммуноблоттинг;
ОТ – обратная транскриптаза;
УВО – устойчивый вирусологический ответ;
USPHS, U.S. Public Health Service – Служба здравоохранения США.




65
66
Тактика ведения пациентов, коинфицированных
вирусом гепатита С и ВИЧ
Маурицио Боначини1
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток Запад»
(AIDS Foundation East West — AFEW)
‘Management Issues in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and HIV’

Maurizio Bonacini, MD1

Источник: The AIDS Reader, 12(1):19 26, 2002.

Краткое содержание и введение

Краткое содержание
Коинфекция ВИЧ ускоряет прогрессирование гепатита С в продвину
тую стадию заболевания печени. Низкий уровень клеток CD4+ может
приводить к ложноотрицательным результатам всех диагностических тес
тов, за исключением теста на РНК вируса гепатита С (ВГС), который яв
ляется золотым стандартом определения вирусной репликации. Перво
очередной задачей при лечении пациентов, коинфицированных ВИЧ и
ВГС, должен быть подбор оптимальной схемы ВААРТ, так как низкий
уровень клеток CD4+ ассоциировался с более выраженным фиброзом.
Кроме того, лекарственные средства, использующиеся для лечения гепа
тита С, могут понижать уровни клеток CD4+ и гемоглобина. Интерферо
ны пролонгированного действия дают надежду на повышение устойчиво
го ответа на лечение ВГС инфекции у коинфицированных ВИЧ и ВГС
пациентов.
Введение
По крайней мере треть пациентов, инфицированных ВИЧ, также ин
фицированы вирусом гепатита С (ВГС) из за общих путей передачи этих
агентов. Естественное прогрессирование фиброза печени, обусловленное
гепатитом С, происходит медленно, однако появляется все больше дан
ных о том, что заболевание развивается быстрее у пациентов, коинфици
рованных ВИЧ. Более того, некоторые препараты, использующиеся для
лечения ВИЧ инфекции, обладают потенциальной гепатотоксичностью,
которая может осложнять течение гепатита С [1]. В этой статье обсужда
ются три основных положения, отличающих гепатит С у ВИЧ положи
тельных и ВИЧ отрицательных пациентов: диагностика, естественное те
чение и лечение.

1 Д р Боначини является помощником профессора клинической медицины отдела гастроэнтерологии и
заболеваний печени, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles.



67
Маурицио Боначини



Молекулярные характеристики
Структура. ВГС содержит однонитевую РНК длиной 9,4 тыс. основа
ний. Анализ нетрансляционной области показывает, что он имеет по
крайней мере шесть известных генотипов. Гипервариабельная область
(HVR 1) находится в той части вируса, которая кодирует белок оболочки
(кодирующая область E2) [2]. Гипервариабельность в данной области су
щественно затрудняет развитие эффективного антительного ответа на ан
тигены оболочки этого вируса. Это, в свою очередь, снижает шансы на
разработку вакцины, поскольку основным общим принципом создания
вакцин является повышение содержания нейтрализующих антител
против оболочки вируса. Более того, оказалось, что гипервариабельность
этой области еще более выражена у пациентов, коинфицированных
ВИЧ [2].
Поскольку вирус содержит однонитевую РНК, это приводит к образо
ванию длинного полипротеина, требующего протеазы для образования
функциональных молекул, из которых может строиться инфекционный
вирион. В этом смысле ВГС сходен с ВИЧ. Это сходство дает надежду, что
в будущем возможно создание ингибиторов протеазы, активных против
ВГС.
Генотипы. Описано шесть генотипов ВГС, сосредоточенных в опреде
ленных географических регионах. Самым распространенным является ге
нотип 1, вызывающий около 76% случаев в США и Европе (таблица 1).
Генотип 1 подразделяется на тип a (45%) и тип b (29%) [3].
Генотипы 2 и 3 в значительно большей степени отвечают на лечение,
но, к сожалению, распространены гораздо меньше, чем генотип 1. Эти ге
нотипы не только лучше отвечают на лечение, но и требуют значительно
более коротких курсов: 24 недели для генотипов 2 и 3 по сравнению с 48
неделями для генотипа 1 [4].
В прошлом полагали, что генотип 1 вызывает более тяжелое заболева
ние – воспаление и цирроз более выражены, гепатоклеточная карцинома
(ГКК) и рецидивы после лечения развиваются чаще. В настоящее время
доказано, что генотип 1 существует в организме дольше, чем другие гено
типы; таким образом, тяжесть заболевания связана не столько с самим ге
нотипом, сколько с продолжительностью болезни. При любом хроничес
ком гепатите (В или С), чем дольше продолжительность болезни, тем
больше у таких пациентов вероятность ее прогрессирования в более про
двинутую стадию или вероятность развития осложнений. Сегодня обще
признано, что ни генотип, ни уровень вирусной нагрузки существенно не
изменяют естественное течение гепатита С, однако оказывают важное
влияние на эффективность лечения [4, 5]; это будет обсуждаться более
подробно ниже.
Диагностика
Точно установлено, что нагрузка ВГС у ВИЧ положительных пациен
тов выше, чем у ВИЧ отрицательных [1, 6]. У некоторых ВИЧ положи


68
Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ



тельных пациентов с отрицательными результатами твердофазного имму
ноферментного анализа на ВГС второго поколения (ELISA 2) (5,5% в ис
следовании, проведенном в Университете Южной Калифорнии [в даль
нейшем –УЮК], хотя в некоторых областях достигали 8%) РНК ВГС в
сыворотке определяли с помощью полимеразной цепной реакции с об
ратной транскриптазой (ОТ ПЦР) [6, 7].
Недавно в УЮК мы сравнили чувствительность ELISA 2, ELISA 3,
рекомбинантного иммуноблоттинга (РИБА) и теста на РНК ВГС (Roche
Amplicor). Мы обнаружили РНК ВГС в сыворотке шести из 110 пациен
тов, у которых результаты на ВГС в ELISA 2 были отрицательными [6].
Результаты ELISA 3 были отрицательными у двоих, а РИБА – у троих из
этих шести пациентов. Следовательно, исследование на РНК ВГС с по
мощью качественной или количественной ОТ ПЦР показано у ВИЧ по
ложительных пациентов, у которых определяются повышенные результа
ты функциональных печеночных проб, но отрицательные результаты на
ВГС в ELISA (два или три) или РИБА. Таким образом, тест на РНК ВГС
является диагностическим стандартом для определения репликации
вируса.
Мы обследовали 259 пациентов с гепатитом С, диагностированным с
помощью определения антител к ВГС в ELISA 2, из которых 112 были ко
инфицированы ВИЧ [6]. Нашей задачей было определение распростра
ненности активной ВГС инфекции (критерием являлся определяемый
уровень репликации вируса) у ВИЧ положительных пациентов по срав
нению с ВИЧ отрицательными. Затем мы разделили каждую группу на
две подгруппы: в первую подгруппу вошли пациенты, у которых опреде
лялись повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (выше 40
Ед/л), а во вторую – пациенты с нормальными уровнями этого фермента
(таблица 2).
У большинства пациентов обеих групп уровни АЛТ были повышены.
Однако группы отличались в отношении процента пациентов с активной
инфекцией (положительные результаты теста Roche Amplicor на РНК
ВГС). Из пациентов со смешанной инфекцией и с нормальными уровня
ми АЛТ у 79% результаты теста на РНК ВГС были положительными. Из
ВИЧ отрицательных пациентов с нормальными уровнями АЛТ только у
50% результаты теста на РНК ВГС были положительными.
Далее наша тактика состояла в определении РНК ВГС у ВИЧ отрица
тельных пациентов с гепатитом С, но с нормальными уровнями АЛТ для
выяснения, имеется ли у них активная репликация вируса, поскольку у
50% пациентов это явление не наблюдалось. Для тех, у кого нет активно
го заболевания, мы предлагаем такую тактику: не лечить и наблюдать
один раз в год в течение 2–3 лет, чтобы выяснить, действительно ли
произошло спонтанное разрешение заболевания (то есть уровень РНК
ВГС по прежнему не определяется). С другой стороны, у ВИЧ
положительных пациентов с гепатитом С, даже у тех, у кого уровни АЛТ
нормальные, существует значительно более выраженная вероятность
положительных результатов исследования на РНК ВГС (таблица 2).

69
Маурицио Боначини



Мы также сравнили уровни РНК ВГС в ткани печени, исследуя замо
роженные образцы, полученные при биопсии, а также в сыворотке у
ВИЧ положительных и ВИЧ отрицательных пациентов с гепатитом С.
Как в сыворотке, так и в печени уровни РНК ВГС были достоверно выше
у ВИЧ положительных пациентов с ВГС, чем у пациентов, инфициро
ванных только ВГС [8]. Становится ясно, что репликация ВГС достовер
но выше у ВИЧ положительных пациентов.
Естественное течение
Основным риском у пациентов с гепатитом С является развитие ус
тойчивого фиброза и последующего цирроза печени. Однако чрезвычай
но трудно прогнозировать, каким будет естественное течение болезни у
отдельных пациентов [5].
Одним из путей определения прогрессирования заболевания печени
является проведение двух биопсий с интервалом от 2 до 5 лет. Однако
Poynard с соавторами [5] разработали уравнение, основанное на результа
тах одной биопсии, достоверность которого они подтвердили, проведя
вторую биопсию у одной подгруппы пациентов. «Шкала фиброза» этих
авторов содержит значения от 0 баллов (нет фиброза или вообще каких
либо признаков рубцевания) до 4 (установленный цирроз). Уравнение
выглядит следующим образом:
Стадия фиброза
Прогрессирование(стадия/год)=
Продолжительность болезни

Продолжительность болезни оценивалась как период времени от на
иболее вероятного момента заражения, например, дата первого перелива
ния или первый год парентерального применения наркотиков. Следова
тельно, для пациентов со стадией фиброза 2, применявших инъекцион
ные наркотики 20 лет назад, уравнение должно быть 2/20 или 0,1 стадии
прогрессирования фиброза в год. У таких пациентов прогрессирование в
стадию цирроза можно ожидать после 40 лет (то есть стадия 4/0,1 стадии
прогрессирования фиброза в год = 40 лет). В отношении этой большой
когорты, включавшей более 2000 пациентов, группа Poynard’а сделала за
ключение, что в среднем стадия цирроза будет достигнута через 30 лет.

<<

стр. 2
(всего 7)

СОДЕРЖАНИЕ

>>